本發(fā)明專利技術(shù)提供了一類氧化合成4-羰基-脯氨酸衍生物的方法。4-羰基-脯氨酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于抗高血壓和抗肝炎類藥物的手性起始原料。本發(fā)明專利技術(shù)以4-羥基-脯氨酸衍生物為原料，以2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物類化合物為催化劑，以次氯酸鈣、二溴海因、二氯海因等為氧化劑氧化反應(yīng)生成4-羰基-脯氨酸衍生物。該方法簡便易行，反應(yīng)條件和后處理溫和安全，環(huán)境友好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域，具體涉及藥物中間體4-羰基-脯氨酸衍生 物的合成方法。
技術(shù)介紹
4-羰基-脯氨酸衍生物是一類重要的藥物中間體，可以用于某些降血壓藥物和抗 肝炎類藥物的合成。通常由手性4-羥基-脯氨酸衍生物經(jīng)氧化得到。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道主要 有如下幾種： 1) DMS0氧化法該方法的主要缺點(diǎn)是采用超低溫氧化方法，設(shè)備要求高，反應(yīng)條件苛刻。而且反應(yīng)產(chǎn)生 二甲硫醚，氣味難聞，環(huán)保污染大。因此不適合工業(yè)生產(chǎn)。 2)重金屬氧化法該方法的主要缺點(diǎn)是以重金屬鎘的氧化物為氧化劑，環(huán)保污染大。因此不適合工業(yè)生 產(chǎn)。 3)貴金屬催化氧化以貴金屬釕的氧化物為催化劑，以次氯酸鈉為氧化劑，價(jià)格昂貴，不易回收，生產(chǎn)成本 高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 4)TEMPO催化劑法TO20120158861的方法以TEMPO為催化劑，以次氯酸鈉為氧化劑，在乙酸異丙酯中 反應(yīng)，經(jīng)后處理后得到產(chǎn)品，但收率較低，只有65% ;US2010272681所述方法和條件與 W020120158861 相同；Org.Pro.Res.Dev. 2015, 19, 1，270-283 所述條件為US2010272681 的公開，所不同為采用二氯甲烷為溶劑。CN200510030291所述方法為以TEMPO為催化劑，有 機(jī)活性氯、溴為氧化劑，生成有機(jī)廢物多；W02015/19238以TEMPO為催化劑，有機(jī)活性氯三 氯異氰尿酸為氧化劑，在乙酸乙酯中反應(yīng)得到產(chǎn)品，但生成有機(jī)廢物多。 上述方法均采用TEMPO為催化劑，氧化劑分別為次氯酸鈉和有機(jī)活性氯、溴，操作 相對(duì)簡便易行。但是由于次氯酸鈉為液體氧化劑，儲(chǔ)存和運(yùn)輸比較麻煩，而有機(jī)活性氯、溴 氧化劑產(chǎn)生的有機(jī)廢物比較多，環(huán)保壓力大。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)目的在于提供易于工業(yè)化、成本低廉的一種氧化所述4-羥基-脯氨酸衍生 物得到4-羰基脯氨酸衍生物方法。具有操作簡便、環(huán)境優(yōu)化等優(yōu)勢。 本專利技術(shù)是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的的，一種由4-羥基-脯氨酸衍生物合 成4-羰基-脯氨酸衍生物的方法，4-羥基-脯氨酸衍生物在催化劑2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-N-氧化物類化合物的作用下，在溶劑中與氧化劑反應(yīng)得到4-羰基-(S)-脯氨酸衍生 物，反應(yīng)方程式如下式所示： 式中：&=甲酸酯類保護(hù)基、酰基保護(hù)基中任意一種； 私=羥基、烷氧基、取代氣基中任意一種； 所述催化劑取代2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧化物類化合物為以下結(jié)構(gòu)所示化合物中 的任意一種：所述氧化劑為次氯酸鈣、次氯酸叔丁酯、二溴海因、二氯海因氧化劑中任意一種，優(yōu)選 次氯酸鈣。 上述札為芐氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、苯甲酰基中任意一 種。 所述R2為羥基、甲氧基、乙氧基、芐基氧基、N，N-二甲胺基中任意一種。 所述氧化劑與4-羥基-脯氨酸衍生物的摩爾比為0. 5-2. 5之間。 所述催化劑摩爾用量為原料4-羥基-脯氨酸衍生物的0. 1%~10%。 所述溶劑為氯代烴或酯類非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選為二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮。 與現(xiàn)有技術(shù)相比本專利技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)： 本專利技術(shù)中所用的原料和試劑均為工業(yè)化原料、價(jià)廉易得，原料總成本低。反應(yīng)在常溫下 即可進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，可以通過氧化劑加入量控制反應(yīng)速度，安全性強(qiáng)。該反應(yīng)時(shí)間短， 選擇性好，對(duì)其他基團(tuán)無影響，得到氧化產(chǎn)物純度高。反應(yīng)后處理簡便易行，溶劑可以回收 套用，因此清潔環(huán)保，污染小，因此適合于工業(yè)化生產(chǎn)。以固體次氯酸鈣、二溴海因或二氯海 因?yàn)檠趸瘎┑姆椒ǎ?jīng)過試驗(yàn)證明，該方法具有操作簡便、收率高、有機(jī)廢物少等優(yōu)點(diǎn)。【具體實(shí)施方式】 為使本專利技術(shù)的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明了，下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】，對(duì)本 專利技術(shù)進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)該理解，這些描述只是示例性的，而并非要限制本專利技術(shù)的范圍。 實(shí)施例1 將N-叔丁氧羰基-4-羥基-L-脯氨酸23. 1g加入到200ml乙酸乙酯中，加入0.01g催化劑取代2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制溫度在-20度到100度之間，分批加入 氧化劑次氯酸鈣14.2g，至反應(yīng)結(jié)束。過濾，回收溶劑，殘留物加入亞硫酸鈉溶液中，至碘 化鉀試紙不變色，加入酸調(diào)節(jié)pH至1到3。過濾、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-L-脯 氨酸19. 6g，收率86%。 實(shí)施例2 將N-叔丁氧羰基-4-羥基-D-脯氨酸23. 1g加入到200ml乙酸乙酯中，加入0.05g催化劑取代2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制溫度在-20度到100度之間，分批加入 氧化劑次氯酸鈣14. 2g，至反應(yīng)結(jié)束。過濾，回收溶劑，殘留物加入亞硫酸鈉溶液中，加至碘 化鉀試紙不變色，加入酸調(diào)節(jié)pH至1到3,過濾、水洗得到N-叔丁氧羰基-4-氧代-D-脯氨 酸 19. 6g，收率 86%。 實(shí)施例3 將N-乙氧羰基-4-羥基-L-脯氨酸20. 3g加入到200ml溶劑中，加入0. 1g催化劑 取代2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制溫度在-20度到100度之間，分批加入氧化劑 次氯酸鈣7.1g，至反應(yīng)結(jié)束。過濾，回收溶劑，殘留物加入亞硫酸鈉溶液中，加至碘化鉀試 紙不變色，加入酸調(diào)節(jié)pH至1到3,萃取、水洗、濃縮得到N-乙氧羰基-4-氧代-L-脯氨酸 17.9g，收率 89%。 實(shí)施例4 將N-芐氧羰基-4-羥基-L-脯氨酸26. 5g加入到200ml溶劑中，加入0. 05g催化 劑取代2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧化物，控制溫度在-20度到100度之間，分批加入氧化 劑次氯酸鈣14.2g，至反應(yīng)結(jié)束。過濾，回收溶劑，殘留物加入亞硫酸鈉溶液中，加至碘化 鉀當(dāng)前第1頁1 2 本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種由4?羥基?脯氨酸衍生物合成4?羰基?脯氨酸衍生物的方法，其特征在于：4?羥基?脯氨酸衍生物在催化劑2,2,6,6?四甲基哌啶?N?氧化物類化合物的作用下，在溶劑中與氧化劑反應(yīng)得到4?羰基?(S)?脯氨酸衍生物，反應(yīng)方程式如下式所示：式中：R1=甲酸酯類保護(hù)基、酰基保護(hù)基中任意一種；R2=羥基、烷氧基、取代氨基中任意一種；所述催化劑取代2,2,6,6?四甲基哌啶?N?氧化物類化合物為以下結(jié)構(gòu)所示化合物中的任意一種：所述氧化劑為次氯酸鈣、次氯酸叔丁酯、二溴海因、二氯海因氧化劑中任意一種。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王偉，何成江，竇海建，宴會(huì)新，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海瑞博化學(xué)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：上海;31
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