本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種季銨鹽類化合物，具有式(I)～式(IV)所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物在進(jìn)行泊沙康唑原料和/或泊沙康唑制劑中有關(guān)物質(zhì)檢測時作為雜質(zhì)對照品，通過本發(fā)明專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物可以確定泊沙康唑原料和制劑中雜質(zhì)的具體種類。另外，采用本發(fā)明專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物的制備方法所得到的季銨鹽類化合物具有較高的純度。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物合成
，具體涉及一種季銨鹽類化合物、其制備方法以及 用途。
技術(shù)介紹
泊沙康唑（cas 號：171228-49-2 ;化學(xué)名：4-(4-(4-(4-(((3R，5R)-5-((lH-l，2,4 -三唑-1-基）甲基）-5-(2, 4-二氟苯基）四氫呋喃-3-基）甲氧基）苯基）哌嗪-1-基） 苯基）-I- ((2S，3S) -2-羥基戊基-3-基）-1H-1，2, 4-三唑-5 (4H)-酮）為由下述結(jié)構(gòu)表示 的抗真菌藥物。 泊沙康唑是由先靈葆雅公司開發(fā)，于2006年9月18日獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名 為Noxafil (中文名：諾科飛）。泊沙康唑通過抑制真菌細(xì)胞色素 P450依賴的14 α -去甲 基酶造成14α -甲基固醇堆積，使得麥角固醇的合成受到阻礙，從而抑制真菌的生長。泊沙 康唑作為廣譜抗真菌類藥物，對大部分真菌感染類疾病具有較好的治療效果，且口服方便， 吸收良好。與其它唑類抗真菌藥（如酮康唑、氟康唑、特康唑和伊曲康唑等）相比，不良反 應(yīng)及藥物一藥物相互作用少，安全性高。 目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的泊沙康唑的適應(yīng)癥主要有預(yù)防侵入式曲霉菌和念珠菌感染，口咽 念珠菌病以及對氟康唑和伊曲康唑耐藥的口咽部念珠菌感染，劑型有口服混懸液、注射劑 和緩釋片劑三種。 關(guān)于泊沙康唑原料藥的合成，國內(nèi)外也已進(jìn)行了大量的研宄。泊沙康唑的整個合 成路線步驟較長，需要 20 多步反應(yīng)。專利 CN94195025、CN94191958、CN1090240、US5661151、 W09633163、CN201180024340、W02009141837、W02013042138、CN201110185639 陸續(xù)報(bào)道了泊 沙康唑及其相關(guān)中間體的合成。其中，在優(yōu)選的合成路線中，式（A)化合物為一關(guān)鍵中間體 (R為羥基的保護(hù)基），其合成可參考上述專利中公開的方法。式（A)化合物脫除羥基保護(hù) 基后可制備泊沙康唑粗品，再經(jīng)過純化精制獲得泊沙康唑原料藥。 對于該步驟中所用到的脫保護(hù)方法，專利W02009141837和W02013042138采用鈀 碳?xì)浠摮S基，以5N HCl/MeOH作為反應(yīng)溶劑。不過，氫化反應(yīng)需要特殊的設(shè)備，操作危 險(xiǎn)性大。專利US5661151采用甲酸或者氫溴酸脫除芐基，專利CN201110185639采用濃鹽酸 脫除芐基。相對于氫化反應(yīng)，酸脫除的操作更加方便，也更易進(jìn)行放大反應(yīng)。然而通過該方 法制得的泊沙康唑粗品中含有多個含量較多的未知雜質(zhì)，部分雜質(zhì)的HPLC含量有時甚至 超過10%。因此，確證這些雜質(zhì)的種類是提高泊沙康唑原料和制劑質(zhì)量的重要任務(wù)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
有鑒于此，本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題在于提供一種季銨鹽類化合物、其制備方法 以及用途，本專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物在進(jìn)行泊沙康唑原料和/或泊沙康唑制劑中有關(guān) 物質(zhì)檢測時作為雜質(zhì)對照品，通過本專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物可以確定泊沙康唑原料和 制劑中雜質(zhì)的具體種類。 本專利技術(shù)提供了一種季銨鹽類化合物，選自式（I)~式（IV)所示結(jié)構(gòu)： 其中，X選自鹵素；R選自Cl~C6的烷基，所述烷基被選自羥基、鹵素、苯基或Cl~ C3的烷基的取代基所取代。 優(yōu)選的，所述X選自Br或C1。 優(yōu)選的，所述R選自甲基、乙基、正丙基或異丙基，所述甲基、乙基、正丙基或異丙 基被選自羥基、鹵素、苯基或Cl~C3的烷基的取代基所取代。 優(yōu)選的，所述R為芐基。 本專利技術(shù)還提供了一種上述季銨鹽類化合物的制備方法，包括以下步驟： 將具有式（V)結(jié)構(gòu)的化合物與鹵代烴RX溶解于有機(jī)溶劑中，進(jìn)行反應(yīng)，得到式 (I)~式（IV)所示結(jié)構(gòu)的季銨鹽類化合物中的一種或多種， X選自鹵素；R選自Cl~C6的烷基，所述烷基被選自羥基、鹵素、苯基或Cl~C3 的烷基的取代基所取代。 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲 苯、二氯甲烷、丙酮、2- 丁酮、甲基異丁酮、乙醚、甲基叔丁基醚或正庚烷。 優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為20°C~100°C，所述反應(yīng)的時間為Ih~150h。 優(yōu)選的，所述具有式（V)結(jié)構(gòu)的化合物與鹵代烴RX的摩爾比為1:1~1:20。 本專利技術(shù)還提供了一種上述季銨鹽類化合物或上述制備得到的季銨鹽類化合物進(jìn) 行泊沙康唑原料和/或泊沙康唑制劑中有關(guān)物質(zhì)檢測時作為雜質(zhì)對照品的應(yīng)用。 所述泊沙康唑制劑為泊沙康唑注射劑、泊沙康唑混懸劑、泊沙康唑干混懸劑、泊沙 康唑片劑、泊沙康唑緩釋片劑、泊沙康唑膠囊或者泊沙康唑凍干粉劑。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)提供了一種季銨鹽類化合物，具有式（I)~式（IV)所示 結(jié)構(gòu)。本專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物在進(jìn)行泊沙康唑原料和/或泊沙康唑制劑中有關(guān)物質(zhì) 檢測時作為雜質(zhì)對照品，通過本專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物可以確定泊沙康唑原料和制劑 中雜質(zhì)的具體種類。另外，采用本專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物的制備方法所得到的季銨鹽 類化合物具有較高的純度。 結(jié)果表明，以本專利技術(shù)提供的季銨鹽類化合物作為雜質(zhì)對照品，對泊沙康唑原料和/ 或泊沙康唑制劑中有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測，可以確定泊沙康唑中含量較多的未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。 并且本專利技術(shù)制備得到的季銨鹽類化合物的純度大于97. 4%。【附圖說明】 圖1為實(shí)施例1制備得到的具有式（VI)結(jié)構(gòu)的季銨鹽類化合物的氫譜圖； 圖2為實(shí)施例1制備得到的具有式（VII)結(jié)構(gòu)的季銨鹽類化合物的氫譜圖； 圖3為實(shí)施例1制備得到的具有式（VIII)結(jié)構(gòu)的季銨鹽類化合物的氫譜圖； 圖4為泊沙康唑原料藥的高效液相色譜圖； 圖5為泊沙康唑口服混懸劑的高效液相色譜圖。【具體實(shí)施方式】 本專利技術(shù)提供了一種季銨鹽類化合物，具有式（I)~式（IV)所示結(jié)構(gòu)： 其中，X選自鹵素；R選自Cl~C6的烷基，所述烷基被選自羥基、鹵素、苯基或Cl~ C3的烷基的取代基所取代 所述X優(yōu)選為Br或Cl，更優(yōu)選為Br。所述R優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基或異丙基， 所述甲基、乙基、正丙基或異丙基被選自羥基、鹵素、苯基或Cl~C3的烷基的取代基所取 代。所述R最優(yōu)選為甲基，當(dāng)所述R為甲基時，所述甲基被R1取代，所述R i優(yōu)選為R 2-Ph-， 其中所述馬優(yōu)選為氫、烷基、烷氧基或鹵素，所述烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基或丙氧基。所 述R2最優(yōu)選為氫，即所述R最優(yōu)選為芐基。 本專利技術(shù)還提供了一種上述季銨鹽類化合物的制備方法，包括以下步驟： 將具有式（V)結(jié)構(gòu)的化合物與鹵代烴RX溶解于有機(jī)溶劑中，進(jìn)行反應(yīng)，得到式 (I)~式（IV)所示結(jié)構(gòu)的季銨鹽類化合物中的一種或多種， X選自鹵素；R選自Cl~C6的烷基，所述烷基被選自羥基、鹵素、苯基或Cl~C3 的烷基的取代基所取代。 本專利技術(shù)首先將具有式（V)結(jié)構(gòu)的化合物溶解于有機(jī)溶劑中，再加入鹵代烴RX，進(jìn) 行反應(yīng)，得到反應(yīng)產(chǎn)物。 其中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲 苯、二氯甲烷、丙酮、2- 丁酮、甲基異丁酮、乙醚、甲基叔丁基醚或正庚烷，更優(yōu)選為四氫呋喃 或二氯甲烷。 所述鹵代烴RX中，X選自鹵素，優(yōu)選為Br或Cl，更優(yōu)選為Br ;R選自Cl~C6的 烷基，所述烷基被選自羥基、鹵素、苯基或Cl~C3的烷基的取代基所取代。所述R優(yōu)選為 甲基、乙基、正丙基或異丙基，所述甲基、乙基、正丙基或異丙基被選本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種季銨鹽類化合物，其特征在于，選自式(I)～式(IV)所示結(jié)構(gòu)：其中，X選自鹵素；R選自C1～C6的烷基，所述烷基被選自羥基、鹵素、苯基或C1～C3的烷基的取代基所取代。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：朱駿杰，呂志良，李超，呼達(dá)古拉，鄒存媛，吳元波，胡朝新，周曄，
申請(專利權(quán))人：深圳致君制藥有限公司，上海欣生源藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東;44
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