一種吖啶噁二唑類衍生物及其制備方法和用途技術

本發明專利技術涉及一種吖啶噁二唑類衍生物，其特征在于，所述衍生物的結構式為：本發明專利技術還提供了此種吖啶噁二唑類衍生物的制備方法及其應用，制備方法簡單，可操作性強；吖啶噁二唑類衍生物同時含有吖啶和噁二唑的兩類活性結構，因此具有更強的潛在生物活性，體外抗腫瘤試驗表明該化合物對測試腫瘤細胞均有較強的抑制作用，可作為抗腫瘤藥物或先導化合物進一步開發。

【技術實現步驟摘要】
一種吖啶噁二唑類衍生物及其制備方法和用途
本專利技術涉及吖啶噁二唑類衍生物作為制備治療腫瘤藥物的應用領域，尤其涉及一種吖啶噁二唑類衍生物及其制備方法和用途。
技術介紹
腫瘤是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病，DNA在抗腫瘤藥物的開發過程中是一種較為理想的生物靶標。而具有平面剛性結構的發色團分子在作為DNA靶向分子已被人們所熟知。設計合成結構新穎、性能優良的新的發色體系，篩選具有較好抗腫瘤活性的新結構衍生物，一直是活躍的研究領域。吖啶化合物是一類重要的有機合成中間體，其衍生物表現出重要的生物活性，對癌細胞具有良好的抑制作用，可作為DNA嵌入劑和抗癌先導化合物等應用于新藥研究中。人們已從天然產物中提取或采用化學合成的方法獲得了大量的吖啶類化合物，研究了它們的藥理活性和作用機理。1，3，4-噁二唑具有抗菌、抗腫瘤、抗驚厥等生物活性，在藥物化學方面具有重要的理論意義和實際應用價值。并且由于近些年來以吖啶為母體的抗腫瘤先導化合物作為DNA嵌入劑的研究取得了很大的進展。因此，本專利技術以具有理想的平面剛性面積的吖啶為母體，根據生物等排及活性疊加的原理，通過延長共軛體系，該結構既具有吖啶的母體結構，又含噁二唑類活性結構，設計、合成新型的吖啶-1，3，4-噁二唑類DNA靶向活性分子，能夠增強其母核本身的抗腫瘤活性，該衍生物目前尚未有報道。
技術實現思路
為了解決
技術介紹
中預防和治療癌癥的問題，本專利技術的目的一方面在于是提供一種具有抗腫瘤活性的吖啶噁二唑類衍生物，另一方面在于提供此種吖啶噁二唑類衍生物的制備方法及其應用。本專利技術解決上述技術問題的技術方案如下：1、一種吖啶噁二唑類衍生物，其特征在于，所述衍生物的結構式為：1)該化合物的化學名稱是：2-(對甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑；2)分子式：C23H18N4O；3)相對分子量：366.42；4)通過質譜和氫譜得到的結構表征數據：FAB-MSm/z：367([M+H]+)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，8.05(s，1H，ArH)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52～7.63(m，1H，ArH)，7.34～7.44(m，2H，ArH)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，6.78(s，1H，ArH)，4.33(s，1H，-NH)，2.33(s，3H，-CH3)，2.17(s，3H，-CH3)；5)顏色形狀：淡黃色粉末。2.一種如權利要求1所述的吖啶噁二唑類衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：1)將2-甲基-9-氯吖啶加到丙酮中，回流2-3h后加入NaSCN和四丁基溴化銨發生親核取代反應，1h后，冷卻至室溫，有亮黃色針狀晶體析出，抽濾取亮黃色針狀晶體水洗，得到中間產物一，2-甲基-9-吖啶異硫氰酸酯；2)將中間產物一，2-甲基-9-吖啶異硫氰酸酯溶于無水乙醇后加入對甲基苯甲酰肼，回流30-40min，反應過程中有大量橙黃色粉末固體析出，抽濾后得到的橙黃色粉末固體即為中間產物二；3)將上述中間產物二溶于無水乙醇后加入醋酸汞后，回流3-4h，減壓蒸發溶劑，得到的固體加入熱EtOH/DMF溶液中，過濾，減壓蒸發濾液，得褐色固體，將褐色固體加入EtOH/DMF中重結晶，得淡黃色粉末，即為目標產物三。3.一種如權利要求1所述的吖啶噁二唑類衍生物作為制備治療腫瘤藥物的用途經體外抗腫瘤實驗表明，該化合物具有強的抗腫瘤活性，在制備抗腫瘤藥物中應用，可制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑的形式使用。本專利技術有益效果：1)吖啶是一類受到廣泛關注的含氮有機雜環化合物，因其結構為大環共軛體系，具剛性平面結構，可作為DNA等大分子的嵌入體，在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾、抗菌、生物熒光探針和治療艾滋病等方面均表現出很強的生理活性。此外，1，3，4-噁二唑具有抗菌、抗腫瘤、抗驚厥等生物活性，在藥物化學方面具有重要的理論意義和實際應用價值。本專利技術以吖啶為母核，利用功能基團疊加，合成了目標產物吖啶噁二唑類衍生物，2-(對甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑，該結構既具有吖啶的母體結構，又含噁二唑類活性結構，能夠增強其母核本身的抗腫瘤活性，從而達到提高自身抗腫瘤活性，預防和治療癌癥的目的。2)制備方法簡單，可操作性強，步驟中回流、反應的時間的精準設定，以及反應化合物濃度以及用量的選擇大大的提高了吖啶噁二唑類衍生物的轉化率，產率高，副產品少，應用價值高。附圖說明圖1為制備本專利技術所述吖啶噁二唑類衍生物的合成路線示意圖。圖2為本專利技術所制備出來的吖啶噁二唑類衍生物分別對人包皮成纖維細胞株和對腫瘤細胞株的半數有效濃度。具體實施方式以下實施例是對本專利技術的進一步說明，但絕對不是對本專利技術范圍的限制。下面參照實施例進一步詳細闡述本專利技術，但是本領域技術人員應當理解，本專利技術并不限于這些實施例以及使用的制備方法。而且，本領域技術人員根據本專利技術的描述可以對本專利技術進行等同替換、組合、改良或修飾，這些都包括在本專利技術的范圍內。實施例2-(對甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑的制備，其具體步驟如下：1)在100ml圓底燒瓶中，加入2-甲基-9-氯吖啶(5mmol)及50ml丙酮，回流溶解后加入0.81gNaSCN(10mmol)和0.15g四丁基溴化銨(0.5mmol)，反應1h后，冷卻至室溫，有亮黃色針狀晶體析出，抽濾，水洗滌后得到中間產物一，產率89％；2)在100ml圓底燒瓶中，加入中間產物一(2mmol)及60ml無水乙醇，回流溶解后加入對甲基苯甲酰肼(2mmol)，反應過程中有大量固體析出，30min后停止反應，冷卻抽濾得化合物橙黃色粉末中間產物二，產率78％；3)將上述中間產物二(0.5mmol)溶于30ml無水乙醇中，加入Hg(OAc)2(0.5mmol)后，回流3h，減壓回收溶劑，所得固體溶于熱DMF溶液中，過濾，所得濾液減壓回收溶劑后得到褐色固體，EtOH/DMF重結晶后得淡黃色粉末目標產物三，產率53％。制備出來的目標產物的化學式為通過質譜和氫譜得到的結構表征數據：FAB-MSm/z：367([M+H]+)；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，8.05(s，1H，ArH)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52～7.63(m，1H，ArH)，7.34～7.44(m，2H，ArH)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，6.78(s，1H，ArH)，4.33(s，1H，-NH)，2.33(s，3H，-CH3)，2.17(s，3H，-CH3)。體外抗腫瘤活性實驗采用MTT方法，進行體外細胞毒性測定。將實施例中得到的4-吡啶基-9-吖啶酰腙分別與人包皮成纖維HFF細胞株、胃癌MGC-803細胞株、肝癌BEL-7404細胞株、人肺癌細胞NCI-H460細胞株和人膀胱癌T24細胞株作用時間72小時，結果如圖2所示。圖2為2-(對甲基苯基)-5-(2-甲基-本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種吖啶噁二唑類衍生物，其特征在于，所述衍生物的結構式為：該化合物的化學名稱：2?(對甲基苯基)?5?(2?甲基?9?吖啶氨基)?1，3，4?噁二唑；分子式：C23H18N4O；相對分子量：366.42。

【技術特征摘要】
1.一種吖啶噁二唑類衍生物的制備方法，其特征在于，所述衍生物的結構式為：該化合物的化學名稱：2-(對甲基苯基)-5-(2-甲基-9-吖啶氨基)-1，3，4-噁二唑；分子式：C23H18N4O；相對分子量：366.42該方法包括如下步驟：1)將2-甲基-9-氯吖啶加到丙酮中，回流2-3h后加入NaSCN和四丁基溴化銨發生親核取代反應，1h后，冷卻至室溫，有亮黃色針狀晶體析出，抽濾取亮黃色針狀晶體水洗，得到中間產物一，2-甲基-9-吖啶異硫氰酸酯；2)將中間產物一，2-甲基-9-吖啶異硫氰酸酯溶于無水乙醇后加入對甲基苯甲酰肼，回流...

【專利技術屬性】
技術研發人員：霍麗妮，陳睿，李培源，蘇煒，梁天堅，李恒騰，
申請(專利權)人：廣西中醫藥大學，
類型：發明
國別省市：廣西;45