苯胺衍生物，其制備及其治療應用制造技術

本發(fā)明專利技術涉及式(I)的苯胺衍生物或它的一種對映異構體、其制備及其治療應用，例如，治療青光眼，R1a表示H、鹵素、(C1-C6)烷基或CN；R1b表示H、鹵素或(C1-C6)烷基；R1c表示H或(C1-C6)烷基；R2表示H、鹵素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；R3表示H、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN；R4表示H、鹵素或(C1-C6)烷基；R5表示H或F；R7表示H或F；R8表示H或F；R9表示H或(C1-C6)烷基。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】苯胺衍生物，其制備及其治療應用
本專利技術涉及苯胺衍生物、其制備及其治療應用。
技術介紹
前列腺素類包含前列腺素(PG)及血栓素(Tx)，且其受體基于其對五種天然產(chǎn)生的前列腺素類PGD2、PGE2、PGF2a、PGI2及TxA2的敏感性歸為五個不同類別(DP、EP、FP、IP及TP)。EP受體(針對其的內源配體為PGE2)再分為四種類型，稱作EP1、EP2、EP3及EP4。已克隆出這四種類型的EP受體，且其在分子及藥理學兩個層面上都不同。EP2激動劑已展示可有效治療多種病癥，包括(但不限于)痛經(jīng)、早產(chǎn)、青光眼、高眼壓、免疫障礙、骨質疏松癥、哮喘、過敏、骨病、骨折修復、男性性功能障礙、女性性功能障礙、牙周病、胃潰瘍及腎病。EP2激動劑也已描述于諸如以下炎性及免疫障礙的治療中：牛皮癬、皮膚炎、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、硬皮病、移植排斥反應、過敏、全身性紅斑狼瘡、血管炎、1型糖尿病及炎性肺病(諸如慢性阻塞性肺病、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征及囊性纖維化)。另外，EP2激動劑也已描述于纖維化的治療中，包括(但不限于)硬皮病及全身性硬化癥、小梁切除術后的術后纖維化、肝硬化后的肝修復及再生、肝炎、中毒、癌癥或腎纖維化。EP2激動劑也可用于預防成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，從而治療哮喘及其它纖維性肺病。EP2激動劑也可用于維持患有先天性心臟病的嬰兒的動脈導管開放性。青光眼為一種眼部疾病。其為一種多因性進行性視覺神經(jīng)病，其具有形成視神經(jīng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的特征性損失。其為世界上失明的第二主要原因。患病率模型(Prevalencemodel)估計在2010年有840萬個體罹患青光眼誘發(fā)的雙側失明，2020年將上升至1110萬。青光眼在早期無癥狀，此為50％受影響患者未確診的原因。隨后其引起周邊視野缺損且若不治療，可能會引起不可逆的失明。原發(fā)性青光眼為先天性青光眼，以及繼發(fā)性青光眼由先前存在的眼部疾病(諸如葡萄膜炎、眼內腫瘤或擴大的白內障)引起。原發(fā)性慢性開角型青光眼一般與由小梁阻斷引起的眼壓增加有關。并非所有患有原發(fā)性開角型青光眼的人均展示眼內壓升高，但即使在這些情況下，降低眼壓也已展示可使進展停止。原發(fā)性開角型青光眼的特征為進行性視野缺損及視神經(jīng)改變。在原發(fā)性慢性或急性閉角型青光眼中，虹膜角膜角由于虹膜的末卷及根部相對于角膜前移而完全閉合。這可引起特征為突發(fā)性眼部疼痛、觀察到光周圍的光暈、紅眼、極高眼內壓、惡心及嘔吐及突發(fā)性視力下降的急性危象。急性角閉合為一種眼部急癥。青光眼的診斷一般通過眼內壓量測、視野測試及通過尋找視神經(jīng)變化來進行。青光眼的不同療法均旨在降低眼內壓。當前可使用數(shù)種療法：例如β-腎上腺素能拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑或前列腺素FP受體激動劑(FP激動劑)的表面用前藥(如拉坦前列素(latanaprost)、曲伏前列素(travoprost)及比馬前列素(bimatoprost))。施用于體內時，市售表面用前藥釋放其活性藥物(FP激動劑)，其主要增加葡萄膜鞏膜通路的流出量。然而，市售藥物具有嚴重副作用；例如，拉坦前列素通過增加稱作虹膜的眼睛有色部分的棕色色素量而誘發(fā)患者眼睛顏色的逐漸變化。此色素形成為不可逆的且通常在治療8個月內出現(xiàn)。拉坦前列素還誘發(fā)眼睛刺激(眼睛有灼燒感、有砂礫感、癢感、刺痛感或異物感)、經(jīng)治療眼睛的眼睫毛及經(jīng)治療眼睛周圍的細絨毛逐漸變化、對眼睛表面的刺激或破壞、眼瞼發(fā)炎(眼瞼炎)及眼睛疼痛等。因此，需要降低眼內壓以治療和/或預防涉及EP2受體的眼部疾病(諸如青光眼)的新的療法。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術涉及EP2激動劑及其前藥、其制備及其治療應用。附圖說明圖1展示表面給予化合物II(d)對激光誘發(fā)的青光眼猴的眼內壓(IOP)的作用。具體實施方式本專利技術提供本說明書中所述的式(I)化合物或其一種前藥。式(I)化合物或其一種對映異構體為藥物，其中：R1a表示H、鹵素、(C1-C6)烷基或CN；R1b表示H、鹵素或(C1-C6)烷基；R1c表示H或(C1-C6)烷基；R2表示H、鹵素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；R3表示H、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN；R4表示H、鹵素或(C1-C6)烷基；R5表示H或F；R7表示H或F；R8表示H或F；R9表示H或(C1-C6)烷基。式(I)化合物可含有一個或多個不對稱碳原子。因此其可以對映異構體或非對映異構體的形式存在。這些對映異構體及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本專利技術的一部分。式(I)化合物也可以互變異構體形式存在且為本專利技術的一部分。式(II)化合物或其一種對映異構體為式(I)化合物的前藥，其中：R1a表示H、鹵素、(C1-C6)烷基或CN；R1b表示H、鹵素或(C1-C6)烷基；R1c表示H或(C1-C6)烷基；R2表示H、鹵素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；R3表示H、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN；R4表示H、鹵素或(C1-C6)烷基；R5表示H或F；R6表示O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-雜環(huán)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、任選經(jīng)一至三個羥基取代的O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-O-CO(C1-C6)烷基)；R7表示H或F；R8表示H或F；R9表示H或(C1-C6)烷基。式(II)化合物可含有一個或多個不對稱碳原子。因此其可以對映異構體或非對映異構體的形式存在。這些對映異構體及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本專利技術的一部分。式(II)化合物也可以互變異構體形式存在且為本專利技術的一部分。在本專利技術的情形下，以下術語必須作如下理解：-對映異構體：含有手性碳的有機化合物通常具有兩個不可重疊的結構；-鹵素：氟、氯、溴或碘原子；-(C1-C6)烷基：直鏈或支鏈飽和烴基。實例包括(但不限于)以下基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。若支鏈(C1-C6)烷基經(jīng)取代，則取代可例如發(fā)生在末端烴基上；-雜環(huán)烷基：包含以下雜原子中的至少一個的5至8元飽和環(huán)：O、N或S。雜環(huán)烷基可經(jīng)由碳或雜原子鍵聯(lián)至分子的其余部分。若雜環(huán)烷基經(jīng)取代，則取代可發(fā)生在碳原子上或在雜原子上。雜環(huán)烷基的實例包括嗎啉；-前藥：在給予后必須通過化學或代謝過程進行轉化，隨后變成活性藥理學藥劑的化合物。給予后，前藥在體內轉化為治療活性化合物(藥物)。此轉化可以一個或多個步驟進行。前藥通常自身不為治療活性化合物，且通常不會在體外引發(fā)相應治療活性化合物的生物反應。舉例而言，酯及酰胺可充當其相應羧酸的前藥，其中酯或酰胺鍵可以化學或代謝方式水解，得到游離羧酸。前藥設計的主要目標為改良活性羧酸的安全性及藥物動力學性能。在生理學pH值范圍內電離的羧酸基團會顯著降低含有此部分的化合物的親脂性。因此，大量藥理學活性羧酸顯示不利的藥物動力學特性，諸如低生物可用性，其為含有高極性的其它部分的化合物尤其擔憂的問題。在眼睛中，已在人類視網(wǎng)膜的網(wǎng)狀層及神經(jīng)纖維層中及角膜、結膜、鞏膜及晶狀體中鑒別到EP2受體。另外，EP2受體激動劑可有機會增強青光眼濾過手術后的長期治療結果。瘢痕形成為青光眼濾過手術失敗的主要本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
一種式(I)化合物，或其一種前藥，或它的一種對映異構體，其中：R1a表示H、鹵素、(C1?C6)烷基或CN；R1b表示H、鹵素或(C1?C6)烷基；R1c表示H或(C1?C6)烷基；R2表示H、鹵素、OH、O?(C1?C6)烷基或(C1?C6)烷基；R3表示H、鹵素、(C1?C6)烷基、OH、O?(C1?C6)烷基、CONH2或CN；R4表示H、鹵素或(C1?C6)烷基；R5表示H或F；R7表示H或F；R8表示H或F；R9表示H或(C1?C6)烷基。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2011.09.16 EP 11306170.9;2012.02.03 EP 12305130.2;1.一種式(I)或式(II)化合物，或它的一種對映異構體，其中所述式(II)化合物為式(I)化合物的前藥，其中：R1a表示H、鹵素、(C1-C6)烷基或CN；R1b表示H、鹵素或(C1-C6)烷基；R1c表示H或(C1-C6)烷基；R2表示H、鹵素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；R3表示H、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN；R4表示H、鹵素或(C1-C6)烷基；R5表示H或F；R6表示O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-雜環(huán)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、任選經(jīng)一至三個羥基取代的O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-O-CO(C1-C6)烷基)；R7表示H或F；R8表示H或F；R9表示H或(C1-C6)烷基。2.如權利要求1的化合物，其中式(I)化合物不為：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羥基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-2,5-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2,4-二氟-3-[[5-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-6-羥基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-異丙基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[3-[[3-乙基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸；2-[2-乙基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-異丙基-苯氧基]乙酸2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(4-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸2-[2,4-二氟-3-[(2-氟-5-苯基-苯基)甲基氨基]苯氧基]乙酸2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸或其一種對映異構體。3.如權利要求1的化合物，其選自以下清單：I(ai)：2-[4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸I(aj)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸I(ak)：2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸I(al)：2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸I(am)：2-[3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸I(an)：2-[2-氰基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸I(ao)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-羥基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸I(ap)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸I(aq)：2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸I(ar)：2-[3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸I(as)：2-[2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯氧基]乙酸I(at)：2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸I(au)：2-[3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸I(av)：2-[4-氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸I(aw)：2-[3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸，I(h)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(i)：2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯氧基]乙酸，I(j)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸，I(k)：2-[4-氯-2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(l)：2-[3-[[2-氯-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，I(m)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，I(n)：2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(o)：2-[2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(p)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羥基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(q)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(r)：2-[2,4-二氯-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(s)：2-[3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，I(t)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(u)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羥基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(v)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(w)：2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2-氟-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，I(x)：2-[3-[[3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，I(y)：2-[2,4-二氟-3-[[6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(z)：2-[3-[[3-氨基甲酰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，I(aa)：2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，I(ab)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯氧基]乙酸，I(ac)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯氧基]乙酸，I(ad)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，I(ae)：2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，I(af)：2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，I(ag)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸，及I(ah)：2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羥基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，I(a)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸I(b)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸I(c)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸I(d)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸I(e)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸I(f)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-羥基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸I(g)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，或其一種對映異構體。4.如權利要求1的化合物，其中所述化合物為2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸。5.如權利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有式(I)：或其一種對映異構體。6.如權利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有式(II)：或其一種對映異構體。7.如權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II)：其中R1a表示F；R1b表示F；R1c表示H；R2表示F；R3表示H；R4表示H；R5表示H；R6表示O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-雜環(huán)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、任選經(jīng)一至三個羥基取代的O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-O-CO(C1-C6)烷基)；R7表示F；R8表示H；且R9表示H，或其一種對映異構體。8.如權利要求1的式(II)化合物，其選自以下清單：II(s)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：J福特里爾，C萊里徹，D米德爾米斯，
申請(專利權)人：弗維亞醫(yī)藥品公司，
類型：發(fā)明
國別省市：法國;FR