雜環化合物、它們的制備和它們的治療應用制造技術

本發明專利技術涉及一些新化合物、它們的制備方法和治療或改善激酶介導的障礙的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一些新化合物、它們的制備方法和治療或改善牽涉酪氨酸激酶失調的障礙的方法，所述障礙為例如與血管滲透性增加或血管發生有關的障礙。更具體地，本專利技術涉及用作選擇性激酶抑制劑的取代的三唑并吡啶化合物、所述化合物的制備方法和治療、預防或改善激酶介導的障礙的方法。具體地，所述方法涉及治療或改善牽涉酪氨酸激酶失調的障礙，包括心血管疾病、糖尿病、糖尿病相關障礙、炎癥性疾病、免疫障礙、癌癥和眼部疾病例如視網膜病變、黃斑變性或其它玻璃體視網膜疾病等。
技術介紹
多種情況下，流質和細胞從血管的流出是炎癥、組織損害、水腫和死亡的重要貢獻因素。這些情況包括局部缺血性損傷、中毒性休克、燒傷、創傷、變應反應和免疫反應。血管滲透性部分受內皮細胞間細胞-細胞粘附的調節。作為脈管系統襯里的單層內皮細胞形成維持血液流體隔室(blood fluid compartment)的屏障,但以調節方式允許可溶因子和白細胞通過。該過程的失調導致血管滲漏進入周圍組織，這伴隨著與病理性水腫病癥有關的炎癥。血管滲透 性是一種精細調節的功能，其可積極導致保護性免疫應答和傷口愈合；然而，在多數病理情況下，流質大量和/或長期滲漏以及免疫細胞遷移到組織中可能具有嚴重且有時會危及生命的后果。黃斑區中導致水腫的異常視網膜血管滲透是以下疾病中失明的主要原因，所述疾病為例如糖尿病性視網膜病、滲出性黃斑變性、視網膜血管閉塞和炎癥及腫瘤性病癥。盡管多種疾病過程可通過不同機理導致血管滲透性增加，但已知細胞因子VEGF作為血管滲漏誘導物發揮重要作用。VEGF最初被描述為由腫瘤細胞分泌的有效的血管滲透性因子(VPF)，其刺激微血管滲透快速且可逆增加。血管滲透性在諸如局部缺血性視網膜病變(也可能是滲出性黃斑變性和葡萄膜炎)中的增加與VEGF水平相關，并且VEGF拮抗劑已被成功用于在新生血管性眼部疾病例如黃斑變性中降低視網膜/黃斑水腫，在一小組患者中使視敏度穩定或甚至使其增強。近年來，已揭示了 VEGF誘導血管滲透性的方式并且經證明，VEGF-誘導的血管滲漏是由Src原癌基因家族的胞質蛋白激酶成員介導的。蛋白激酶在多種細胞過程和細胞功能的調節和維持中發揮重要作用。例如，激酶活性用作調節細胞增殖、激活和/或分化的分子開關。現在已普遍承認，多種疾病是由異常細胞應答(由過度活躍蛋白激酶-介導的途徑引發的)引起的。Src激酶形成膜附著非受體依賴性酪氨酸激酶家族，在哺乳動物中所述激酶包括八個成員:Src、Fyn、Yes、Fgr, Lyn, Hck、Lck和Blk，它們在受體信號傳導和細胞通信中具有重要作用。盡管大多數Src激酶被廣泛表達(即，Src、Fyn、Yes),但所述家族的一些成員例如Hck、Blk或Lck表現出受限表達。Src激酶作為膜附著分子開關發揮關鍵作用，其將多種細胞外線索與細胞內信號傳導途徑關聯。這是Src激酶參與細胞增殖和分化以及細胞粘附和遷移的基礎。已充分證明的是，Src蛋白水平和Src激酶活性在人類癌癥中顯著升高，所述癌癥包括乳癌、結腸癌、胰腺癌、某些B-細胞白血病和淋巴瘤、胃腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌和卵巢癌、黑色素瘤和肉瘤。因此，人們推測通過抑制Src的激酶活性來阻斷信號傳導將是調節驅使細胞腫瘤轉變的異常途徑的有效手段。類似地，已充分證明的是，Src-家族激酶對于免疫細胞受體下游的信號傳導也是重要的。與Lck 一樣也，Fyn參與在T細胞的TCR信號傳導中。Hck和Fgr參與Fe Y受體的信號傳導中，導致嗜中性粒細胞激活。Lyn和Src也參與在Fe Y受體的信號傳導中，導致組胺和其它變應性介質的釋放。這些發現暗示，Src家族激酶抑制劑可用于治療變應性疾病和哮喘。根據VEGF對血管滲透性的影響，數篇報道支持Src激酶在水腫發展中的作用。例如，在小鼠中，Src(而非Fyn)缺失或阻斷Src使永久性腦缺血后的腦水腫降低約55%。最近，人們發現PPl (—種Src酪氨酸激酶抑制劑)減少水腫、減少血腦屏障(BBB)破壞和降低VEGF的表達。類似地，Scheppke等人已證明，Src激酶是VEGF-誘導的視網膜血管滲漏和局部缺血-誘導的視網膜血管滲漏的重要介質。此外，在血管內皮細胞中，Src酪氨酸激酶完全介導VEGF受體信號傳導。因此，刺激位于內皮細胞或祖細胞上的VEGF受體或其它生長因子導致Src激酶激活,而所述Src激酶激活引發血管發生，在視網膜疾病和角膜疾病中，這可能是一種有害應答并且該應答明顯導致了腫瘤惡化和轉移性遷移。已披露了調節或更具體地抑制激酶活性的數類化合物，它們是激酶介導的障礙特別是癌癥的潛在治療劑。例如，W02001038315描述了氨基喹唑啉，其為細胞周期蛋白-依賴性激酶的抑制劑。W02008068 507描述了吡啶基喹唑啉，其為用于治療癌癥的Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑。W02008079988描述了喹唑啉，其為用于治療增殖性疾病例如癌癥的I3DKl激酶抑制劑。W02006118256描述了喹唑啉衍生物，其為用于吸入并用于治療各種炎癥性疾病和癌癥的P38MAPK抑制劑。W02006039718描述了芳基含氮二環化合物，其用于治療蛋白激酶-介導的疾病，包括炎癥、癌癥和相關病癥。W02005037285描述了 2，6_ 二取代的二環雜環，其為用于治療障礙例如癌癥的Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑。W02009046448描述了 PI3激酶活性調節劑，其在喹唑啉二環的嘧啶部分上具有取代的氨基喹唑啉。W02009084695描述了被兩個非芳族取代基取代的氨基喹唑啉衍生物。W02008020203描述了在喹唑啉二環的苯基部分上被吡啶取代的氨基喹唑啉衍生物，其具有B-Raf抑制活性。US20100093698描述了在5_位被取代的氨基三唑并吡啶衍生物，其具有Syk激酶抑制活性。W02004065378描述了 2_氨基吡啶，其為用于治療細胞增殖性障礙例如癌癥、動脈粥樣硬化和再狹窄的cdk4抑制劑。令人感興趣的是，W02006024034描述了衍生自苯并三嗪、三嗪、三唑和噁二唑的雜環化合物，例如苯并三嗪化合物(W02005096784)或嘧啶化合物(W02006101977)，它們可抑制激酶例如Src激酶家族的成員。然而，盡管這些藥物對于治療各種眼科疾病(例如，年齡相關黃斑變性、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑水腫、癌癥和青光眼)如所聲稱的那樣有用但它們是親脂性的并且是水不溶性的(參見W02006133411)。根據W02006133411的專利技術人，這些具體的性質是特別有利的，特別是對于眼科用途，因為這些在水中不溶的藥物(在pH4-8范圍內，水溶解度小于約0.lmg/mL)具有高負載效率(efficiency of loading)和可忽略的滲漏(這是由于與水相比，所述藥物高度分配到用于遞送它們的脂質體中)。W02010076238描述了單取代的氨基喹唑啉衍生物，其具有抗src和Iyn激酶的優良 IC50。US2005/0245524中描述的Src激酶抑制劑為亮紅色并且在適于通過滴眼劑遞送的制劑中是非常不可溶的。這兩個參數代表了 US2005/0245524中披露的化合物的重要缺點。眼睛是一個需要嚴格保護的器官。在這方面而言，治療眼后部疾病本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.06.22 EP 10305665.11.式(I)化合物或其前藥:2.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式3.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式4.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式5.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式6.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式7.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式8.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式9.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式10.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式11.權利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式12.前述權利要求中任一項的化合物，其中Rl為OH和R2為鹵素原子。13.前述權利要求中任一項的化合物，其中R3、R4和R5彼此獨立地表示O-烷基或羥基燒基。14.前述權利要求中任一項的化合物，其中R3、R4和R5彼此獨立地表示-CH2OH和-O-CH2-CH2-雜環烷基。15.前述權利要求中任一項的化合物，其中X表不碳原子和Y表不CH,或其中X表不氮，和Y表示鍵。16.前述權利要求中任一項的化合物，其中R6表示氫原子或CH3。17.前述權利要求中任一項的化合物或其前藥，所述化合物選自: 4-氯-3-[2-(批啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(批啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(嘧啶-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(5-羥基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基]-苯酚； 3-[2-(3，5_二 -(羥基甲基)-苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚； 4-氯-3-[2-￠-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-2-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3- (2- {6- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基氨基} - [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-[2-(批啶-2-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(6-羥基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-苯酚； 3-[2-(3，5- 二 -(羥基甲基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-氯-苯酚； 4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(1!1-吲哚-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚；4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基]-吡啶-2-醇； 4-氯-3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3- [2- (5-羥基甲基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基}_苯酚； 4-氯-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[6-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-3-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-3-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯...

【專利技術屬性】
技術研發人員：D米德爾米斯，C萊里切，
申請(專利權)人：弗維亞醫藥品公司，
類型：
國別省市：