含聚乙二醇的制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種以固體形式口服的固體制劑，包含聚乙二醇和其他固體物例如甘露醇。所述制劑可用于預(yù)防健康受試者中的胃腸病癥例如便秘。在一些實(shí)施方案中，所述固體制劑是可咀嚼或可吸食的。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】含聚乙二醇的制劑本專利技術(shù)涉及固體制劑，尤其涉及可咀嚼或可吸食的固體制劑（例如片劑），該制劑包含聚乙二醇（PEG）和甘露醇或其他固體物。具體地，該制劑為固體低劑量形式，用于健康受試者長(zhǎng)期服用以保持胃腸健康和預(yù)防胃腸道病癥。眾所周知的是，PEG在低分子量（例如PEG400）下作為賦形劑少量存在于藥品中，或PEG在較高分子量（例如PEG3350或4000Da）下在水溶液中作為活性劑以高劑量存在于藥品中以用作輕瀉劑或腸制劑，經(jīng)常與其他滲透劑或電解質(zhì)組合。多種此類的PEG/電解質(zhì)產(chǎn)品在許多國(guó)家市場(chǎng)有售。這類產(chǎn)品的實(shí)例為MOVICOL（Norgine公司集團(tuán)的注冊(cè)商標(biāo)，在英國(guó)由NorgineLimited、NorgineHouse、WidewaterPlace、MoorhallRoad、Harefield、Uxbridge、MiddlesexUB96NS、UnitedKingdom銷售）。MOVICOL以囊劑形式提供，該囊劑含有13.8g粉末用于配制成口服溶液。每個(gè)囊劑含有：13.1250gMacrogol（聚乙二醇（PEG））3350、0.3507g氯化鈉、0.1785g碳酸氫鈉和0.0466g氯化鉀。這是MOVICOL的標(biāo)準(zhǔn)劑量。MOVICOL還含有調(diào)味劑和甜味劑。MOVICOL自1995年起就在市場(chǎng)上有售。除了秘患便的患者，這類高劑量在健康志愿者中也已顯示出具有輕瀉作用。例如，F(xiàn)lourie等人（Flourie,Betal.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1994,18,A108）表明在每天服用26gPEG與電解質(zhì)（氯化鈉、碳酸氫鈉和氯化鉀）的水溶液的健康受試者中糞便重量和排便頻率顯著增加。Hudziak等人（Hudziak,H.etal.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1996,20,418-423）表明每天服用20gPEG4000的水溶液（未加電解質(zhì)）的健康受試者排便頻率顯著增加。平均糞便重量也顯示出增加。有時(shí)，除了PEG以外，PEG和電解質(zhì)溶液還包含另一種滲透劑以提高該溶液的輕瀉能力。例如，Bernier和Donazzolo（Bernier,J-J.andDonazzolo,Y.,Gastroenterol.Clin.Biol.,1997,21,7-11）報(bào)導(dǎo)了在電解質(zhì)存在下每天服用5.9gPEG3350水溶液（每天5.9gPEG以及146mg氯化鈉、568mg硫酸鈉、75mg氯化鉀和168mg碳酸氫鈉）持續(xù)總共7天的時(shí)間導(dǎo)致了健康受試者的糞便軟化。然而，該研究所用制劑中存在硫酸鈉（另一種滲透劑）使得PEG的作用不確定，并因此使得其中描述的結(jié)果不可靠。此外，硫酸鈉賦予了通常被認(rèn)為令人不悅的味道。在關(guān)于基于PEG的口服產(chǎn)品的大多數(shù)已出版著作（包括上文提及的著作）中，PEG以水中的溶液/懸浮液的形式服用。在許多情況下，服用溶液或懸浮液形式的組合物不如服用固體組合物方便，因?yàn)槿芤汉蛻腋∫盒枰茉囌唠S身攜帶較大量的組合物，或者需要受試者使用液體的容器和來源。尤其對(duì)于每天可能服用若干次和/或可在受試者選擇的時(shí)間服用的組合物，固體組合物向受試者提供許多優(yōu)勢(shì)。一些專利說明書中已描述了以固體劑量制劑形式服用的固體PEG產(chǎn)品。例如，在WO2005/102364中描述了用于治療便秘、糞便嵌塞、糞便潴留、腸脹氣和痛性痙攣、胃氣脹或用于清潔結(jié)腸的含有PEG和電解質(zhì)的固體藥物組合物，其中PEG占所述組合物的80重量%至99.5重量%。在WO2006/122104中描述了含有PEG和多種其他成分的固體結(jié)腸催瀉組合物的可能的成分范圍。WO2006/122104教導(dǎo)了用于“溫和通便”的PEG的每日總劑量為10g至100gPEG。迄今為止，以固體形式服用的基于PEG的產(chǎn)品尚未進(jìn)入市場(chǎng)。這可能有多個(gè)原因。制備同時(shí)具有良好結(jié)構(gòu)完整性（即具有足以結(jié)合在一起的硬度）但也可被受試者舒適地咀嚼（亦即硬度沒有高到影響受試者服用劑量的簡(jiǎn)易性）的固體劑型并不簡(jiǎn)單。當(dāng)服用固體制劑的受試者年老或虛弱以及受試者咀嚼能力可能受損時(shí)，需要特殊考慮以達(dá)到恰當(dāng)?shù)挠捕取Ｏ蚬腆w劑型添加賦形劑以幫助達(dá)到令人滿意的總體特性是已知的。此外，固體劑型必需具有良好制造特性（片劑最小程度的頂裂（capping）或積層（laminating），或黏附制片機(jī)），并且賦形劑不應(yīng)賦予制劑令人不悅的味道或口感。因此難以制劑成具有良好制造特性和良好受試者順應(yīng)性的PEG固體劑型。此外，為使患者接受足夠量的PEG來產(chǎn)生所需的輕瀉作用，為治療便秘或充當(dāng)清腸制劑所需服用的PEG的量將使得必須不方便地服用大量固體劑量制劑單位。為了保持良好的順應(yīng)性，受試者在服用所述劑型時(shí)不應(yīng)感到不適或不便。另外，當(dāng)受試者健康（對(duì)于本專利技術(shù)的目的，即具有正常的腸運(yùn)動(dòng)）時(shí)，情況尤其如此，因?yàn)檫@類受試者更可能中斷服用起來不舒服或不方便或者在這類服用后產(chǎn)生令人不悅的胃腸紊亂的組合物。專利技術(shù)人現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，有可能配制出適于健康受試者長(zhǎng)期服用的包含非輕瀉性、相對(duì)低劑量PEG（每天少于約6gPEG）的以固體形式口服的固體制劑。因此，本專利技術(shù)提供了一種以固體形式口服的固體制劑，包含：（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范圍內(nèi)；和（b）10w/w%至40w/w%的固體物。本專利技術(shù)提供了一種以固體形式口服的固體制劑，包含：（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范圍內(nèi)；（b）10w/w%至40w/w%的固體物（本文中有時(shí)稱為“固體物組分（b）”）；和任選的（c）補(bǔ)足至100w/w%的其他賦形劑，例如調(diào)味劑、甜味劑和潤(rùn)滑劑。本文中，組分的“w/w%”應(yīng)理解為指百分?jǐn)?shù)表示的各個(gè)組分的重量占所述固體制劑的總重量的比例。本專利技術(shù)還提供了一種以固體形式口服的固體制劑，包含：（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范圍內(nèi)；和（b）10w/w%至40w/w%的固體物，所述固體物選自：山梨糖醇、乳糖、葡萄糖結(jié)合劑、纖維素、木糖醇、麥芽糖醇、甘露醇。本專利技術(shù)還提供了一種以固體形式口服的固體制劑，包含：（a）50w/w%至90w/w%的聚乙二醇（PEG），所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范圍內(nèi)；和（b）10w/w%至40w/w%的固體物，所述固體物選自：山梨糖醇、乳糖、乳糖和淀粉（例如包含乳糖一水合物和玉米淀粉例如的復(fù)合物）、葡萄糖結(jié)合劑、纖維素（例如微晶纖維素）、木糖醇、麥芽糖醇和甘露醇。優(yōu)選地，所述固體物組分（b）多于所述固體制劑的10w/w%，優(yōu)選多于12w/w%，更優(yōu)選多于15w/w%（例如15%至17%）。優(yōu)選地，所述組分（a）與組分（b）的重量比為1.25:1至9:1，優(yōu)選2:1至7:1，優(yōu)選4:1至6:1。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組分（a）與組分（b）的比例為約5:1。優(yōu)選地，所述固體制劑是可咀嚼和/或可吸食的。其可以是固體片劑，例如可咀嚼和/或可吸食的片劑。已驚奇地發(fā)現(xiàn)，本專利技術(shù)的固體制劑合意地是可咀嚼或可吸食的，具有良好味道、結(jié)構(gòu)完整性和有利的制造特性。本文中，“可咀嚼”或“可吸食”是指本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】2010.11.04 GB 1018647.6;2011.03.09 GB 1104049.0;201.一種以固體形式口服的固體制劑，包含：(a)50w/w％至90w/w％的聚乙二醇PEG，所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范圍內(nèi)；和(b)10w/w％至40w/w％的甘露醇；其中所述制劑包含少于6gPEG且基本上不含電解質(zhì)。2.權(quán)利要求1的固體制劑，包含82w/w％至84w/w％的PEG。3.權(quán)利要求1或2的固體制劑，包含10w/w％至20w/w％的甘露醇。4.權(quán)利要求1或2的固體制劑，其中所述甘露醇為顆粒狀甘露醇。5.權(quán)利要求1或2的固體制劑，其中所述PEG的平均分子量為3000至4100Da。6.權(quán)利要求5的固體制劑，其中所述PEG的平均分子量在3000至4000Da的范圍內(nèi)。7.權(quán)利要求1或2的固體制劑，包含：(a)70w/w％至90w/w％的聚乙二醇PEG，所述聚乙二醇的平均分子量在2000至10000Da的范圍內(nèi)；(b)10w/w％至20w/w％的甘露醇；(c)0至2.0w/w％的潤(rùn)滑劑；和(d)0至2.0w/w％的調(diào)味劑。8.權(quán)利要求1或2的固體制劑，其中所述PEG和甘露醇以PEG:甘露醇的重量比為3:1至9:1而存在。9.權(quán)利要求1或2的固體制劑，還包含2.0w/w％或少于2.0w/w％的量的潤(rùn)滑劑。10.權(quán)利要求9的固體制劑，其中所述潤(rùn)滑劑以0.2w/w％至0.8w/w％的量存在。11.權(quán)利要求9的固體制劑，其中所述潤(rùn)滑劑以0.5w/w％的量存在。12.權(quán)利要求9的固體制劑，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。13.權(quán)利要求10或11的固體制劑，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。14.權(quán)利要求1或2的固體制劑，還包含調(diào)味劑。15.權(quán)利要求14的固體制劑，其中所述調(diào)味劑為薄荷，或樹莓-檸檬。16.權(quán)利要求15的固體制劑，其中所述薄荷以0.1w/w％至1w/w％的水平存在，或所述樹莓-檸檬以0.5w/w％至2w/w％的水平存在。17.權(quán)利要求15的固體制劑，其中所述薄荷以0.4w/w％的水平存在，或所述樹莓-檸檬以1.5w/w％的水平存在。18.權(quán)利要求1或2的固體制劑，基本上不含氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。19.權(quán)利要求18的固體制劑，其中所述碳酸氫鹽為碳酸氫鈉，所述硫酸鹽為硫酸鈉。20.權(quán)利要求1或2的固體制劑，所述固體制劑的質(zhì)量為1.0g至5.0g。21.一種以固體形式口服的固體制劑，所述固體制劑的質(zhì)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：P·斯坦因，I·考克斯，S·史密斯，L·瓊斯，J·普萊斯?fàn)?/a>，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：諾金股份有限公司，
類型：
國(guó)別省市：