用于凈化淀粉水解物的方法，這些水解物用于制備腹膜透析用葡萄糖聚合物技術

本發(fā)明專利技術的主題是一種用于凈化淀粉水解物的方法，由這些淀粉水解物來制備用于產生腹膜透析液的葡萄糖聚合物。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于凈化淀粉水解物的方法，這些水解物用于制備腹膜透析用葡萄糖聚合物本專利技術涉及一種用于凈化淀粉水解物的方法，由這些淀粉水解物來制備用于產生腹膜透析液的葡萄糖聚合物。出于本專利技術目的，術語“用于凈化……的方法”旨在指使可能除掉淀粉水解物中的污染性微生物(活的和/或形成孢子的微生，物例如酵母、霉菌以及細菌)以及能夠引起腹膜炎的物質(可以是或可以不是無菌的)的方法，腹膜炎為腹膜透析的主要并發(fā)癥，這些物質可能是:-脂多糖(LPS)，它是結構性存在于所有革蘭氏陰性細菌的外膜中的毒性大分子復合物。從結構觀點來看，LPS由脂質A以及延伸超出外膜的多糖組分組成。脂質A具有有毒特性并且它對應于只在細菌溶解后大量地釋放的革蘭氏陰性細菌的內毒素，葡聚糖，它是經由糖苷鍵連接的D-葡萄糖的聚合物。葡聚糖是具有可變分子量、溶解性、粘性和三維構型的多樣化的一組分子。β -葡聚糖特別是植物細胞、酵母以及某些霉菌以及細菌的細胞壁的組分，-肽聚糖(PG)，它是革蘭氏(+)細菌的壁的多糖組分。肽聚糖，也稱為胞壁質，或粘質復合物，或粘肽，由多糖組分以及肽組分組成。多糖為糖胺肽的聚合物，其中N-乙酰葡糖胺以及N-乙酰胞壁酸經由β-1，4osidic鍵來連接。本專利技術更具體地 涉及其中進行用于產生淀粉水解物的常規(guī)方法的方式改進，在某種意義上，任選地結合至酶處理步驟的連續(xù)或具體活性碳處理步驟中的過濾步驟添加至所述常規(guī)方法中。因此，這些額外步驟目的在于保證由此制備的淀粉水解物的無害性，即保證污染物質的含量顯著低于用于測定所述污染物質的常規(guī)方法的定量閾值。腹膜透析是一種類型的透析，它的目的是除去腎不能成功地或者不再能成功地從血漿純化的廢物，例如脲、肌酸酐、過量的鉀或過剩水。在晚期慢性腎衰竭的情況下，指出此醫(yī)學治療。它是使用腹膜作為透析膜的體內純化。來自血液的毒性廢物跨越腹膜的半透性膜到達稱為透析液的溶液。透析液經由永久導管被引入腹腔中。存在兩個類型的腹膜透析:-CAPD (連續(xù)流動式腹膜透析)，它是基于根據(jù)醫(yī)學處方每天穿過4袋透析液的治療，-APD (自動腹膜透析)，它是對應于根據(jù)醫(yī)學處方每8小時約15升透析液的連續(xù)夜間治療。最常使用的透析液由在酸性pH (5.2-5.5)或生理pH (7.4)下的緩沖溶液(乳酸鹽緩沖溶液或碳酸氫鹽緩沖溶液)組成，向其中添加電解質(鈉、鈣、鎂、氯)和滲透劑(葡萄糖或葡萄糖聚合物，例如存在于由Baxter公司銷售的Extraneaf'流動腹膜透析液中的“艾考糊精(icodextrin)”)。這些電解質和滲透劑中的每一種根據(jù)它們分別的物理化學特性都在交換機制中發(fā)揮作用:-腎不再除去或不足以通過尿路和尿除去的代謝廢物(例如脲或肌酸酐)或其他過量電解質通過這些組分向透析液擴散從血漿中提取出，在透析液中的這些相同組分的濃度水平更低；-腎正常除去以調控血漿容量的過剩水，將根據(jù)透析液中的葡萄糖或葡萄糖聚合物濃度通過滲透壓來吸引:該溶液越濃，存在于體內的水就將被透析液吸收得越多。葡萄糖聚合物，例如以上提到的艾考糊精，作為滲透劑優(yōu)于葡萄糖，這是因為雖然葡萄糖具有相對安全以及廉價的優(yōu)勢，但是它具有某些數(shù)量的缺點。由于其小尺寸，快速跨越腹膜的葡萄糖導致在輸注2至4小時內的滲透梯度損失。因此，如果葡萄糖用高分子量物質(例如葡萄糖聚合物)來代替，腹膜透析液的超濾特性被認為更好，如將在以下證明。標準葡萄糖聚合物通過來自谷物或塊莖植物的淀粉的酸或酶水解而產生。完全隨機的淀粉的酸水解或略微更有序的其酶水解提供葡萄糖(單體)以及包括具有低聚合度(或DP)的非常短分子(寡聚物)以及具有高DP的非常長分子(聚合物)的葡萄糖鏈的混合物。此外，葡萄糖聚合物具有極其不同的分子量。在將葡萄糖聚合物用于連續(xù)流動式腹膜透析的更具體領域中，很快變得明顯，這些淀粉水解物(葡萄糖以及葡萄糖寡聚物以及聚合物的混合物)不可以按照原樣使用。歐洲專利申請EP207676傳授在水中形成10%濃度的透明并且無色溶液的葡萄糖聚合物為優(yōu)選的，它具有5000至100000道爾頓的重均分子量(Mw)以及小于8000道爾頓的數(shù)均分子量(Mn)。這樣的葡萄糖聚合物也優(yōu)選地包括至少它的80%的葡萄糖聚合物分子量在5000和50000道爾頓之間，很少或沒有葡萄糖或葡萄糖聚合物具有小于或等于3的DP (分子量504)并且很少或沒有葡萄糖聚合物具有大于100000 (DP為約600)的分子量。換言之，優(yōu)選的葡萄糖聚合物是具有低多分散性指數(shù)(通過計算Mw/Mn比率獲得的值)的葡萄糖聚合物。事實上容易想象對于此應用，低分子量單體或聚合物迅速跨過腹膜壁并且因此不具有用于產生滲透壓梯度的長持續(xù)值，而缺乏滲透能力的非常高分子量的聚合物應避免，并且甚至禁止，這是因為如果在它們的回生(retrogradation)后它們變成沉淀物,那么它們是潛在有危險的。在此專利申請EP207676中建議的用于從淀粉水解物獲得這些具有低多分散性指數(shù)的葡萄糖聚合物的方法在于-用水混溶性溶劑進行麥芽糊精的分級沉淀-亦或通過擁有適當?shù)慕亓艋蚺懦撝档牟煌みM行此相同麥芽糊精的分子過濾。在這兩種情況中，這些方法目的在于同時除去非常高分子量的聚合物以及低分子量單體或寡聚物。然而，從它們的實現(xiàn)方式的觀點，并且從它們使可能獲得的產品的產率和質量的觀點，這些方法并不令人滿意。在有興趣發(fā)展一種用于產生具有優(yōu)選小于2.5的低多分散性指數(shù)、優(yōu)選具有小于8000道爾頓的Mn、并且具 有在12000和20000道爾頓之間的Mw的完全水溶性葡萄糖聚合物的方法中，所述方法沒有現(xiàn)有技術的缺點，本申請人公司在它的專利EP667356中努力解決此問題，通過從水解淀粉而非麥芽糊精開始。此方法在于-使一種蠟質淀粉乳經受酸水解以給出在8和15之間的DE；-任選地借助用細菌α淀粉酶的酶水解來添加至此酸水解中，以給出在11和18之間的DE ；-在堿金屬或堿土金屬形式的大孔強陽離子樹脂上進行此酸-酶雙水解產物的色譜法；-收集在此色譜步驟期間中排除的葡萄糖聚合物。在那個專利中，為獲得具有小于2.5的多分散性指數(shù)的葡萄糖聚合物，在此色譜步驟期間排除的葡萄糖聚合物以在色譜步驟上游處理的淀粉水解物的約60%的重量產率來收集。此葡萄糖聚合物然后優(yōu)選含有小于3%的葡萄糖和具有小于或等于3的DP的葡萄糖聚合物，以及小于0.5%的具有大于600的DP的葡萄糖聚合物。申請W02007/099212還描述了用于制備適合腹膜透析的葡萄糖聚合物的方法。該方法以分級步驟來結束，其中低分子量部分得以消除，特別是具有小于9000的分子量的那些部分，而具有高分子量的 其他部分得以回收。更確切地，該方法包括用活性碳(NoritSX+)處理的步驟，用9000道爾頓的截留閾值來分級，回收滯留物，然后脫礦物質化以及用活性碳(Norit SX+)處理的步驟。腹膜透析領域中的專家最終由此接受由于它們的滲透能力而得以使用的這些葡萄糖聚合物是完全令人滿意的。然而，旨在用于腹膜透析的這些制劑的微生物污染的風險是令人痛惜的。例如，植入腹腔中的導管是有利于微生物的入口。在輸注和引流階段期間多次操作導管，這增加了局部或全身感染的風險。此外，額外污染風險因素可與可以污染用作滲透劑的葡萄糖聚合物的雜質有直接聯(lián)系。事實上已知葡萄糖本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：皮埃爾里克·杜夫洛特，達米恩·帕塞，讓馬可·韋林，
申請(專利權)人：羅蓋特兄弟公司，
類型：
國別省市：