作為DGAT1抑制劑的雜環(huán)化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及通式1雜環(huán)化合物，其所有的立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前體藥物、羧酸等排物和N-氧化物。本發(fā)明專利技術(shù)也涉及用于制造雜環(huán)化合物的工藝以及含有這些雜環(huán)化合物的藥物組合物。所述化合物及其藥物組合物可用于預(yù)防和治療由二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)尤其是DGAT1介導(dǎo)的疾病或病癥。本發(fā)明專利技術(shù)還提供一種通過給需要治療的哺乳動物施用有效劑量的所述化合物或其藥物組合物而治療這類疾病或病癥的方法。通式1

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及雜環(huán)化合物、其制備工藝、含其的藥物組合物、以及其在預(yù)防和治療由二酸基甘油酸基轉(zhuǎn)移酶(diacylglycerol acyltransferase, DGAT)尤其是DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
肥胖是一種由于能量輸入大于輸出的能量不平衡而導(dǎo)致的疾病。多余的能量以甘油三酯(triglyceride，TG)的形式儲存在脂肪組織中。脂肪細胞的增大導(dǎo)致肥大型肥胖，而細胞數(shù)量的增多導(dǎo)致情況更加嚴重的增生型肥胖。肥胖的主要原因是增加對富能量而貧營養(yǎng)的飲食(如飽和脂肪和糖)的消耗而減少體力活動。65%的美國人口超重，身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)高于25，其中約25%的人屬于肥胖，BMI>30。肥胖癥的患病率在過去的十年中急劇增加。肥胖增大了患慢性病的危險，例如2型糖尿病、胰島素抵抗、高血壓、中風、心血管疾病、呼吸性問題、膽囊疾病、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、以及某些癌癥(ExpertOpin.Ther.Targets, 2009, 13，2，195-207)。越來越多的證據(jù)表明，重度肥胖有遺傳基礎(chǔ)，導(dǎo)致維持和防護體重的升高，由 此可解釋為什么長期減肥很難實現(xiàn)。這加強了如下論點，即應(yīng)將藥物與傳統(tǒng)飲食和鍛煉結(jié)合起來，以治療重度肥胖。二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)是一種酶，用于在工藝的最后步驟中催化甘油三酯的生物合成，從而將二酰甘油(diacylglycerol, DAG)和脂肪酰基輔酶A(coenzymeA, CoA)轉(zhuǎn)化為甘油三酯。由于有必要生成甘油三酯來滿足細胞的需要，因而在所有類型的細胞中都存在酶活性。甘油三酯的合成數(shù)量因細胞而異，其中脂肪細胞、肝細胞和小腸上皮細胞比其他類型的細胞生成更多的甘油三酯，用于儲藏或結(jié)合到脂蛋白中。由于其在甘油三酯的生物合成中起到關(guān)鍵作用，因而在動物中儲能密度最高的中性脂質(zhì)以及DGAT在任何組織或器官中表達和/或活性的改變都將會對系統(tǒng)的能量代謝產(chǎn)生干擾。二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶 I (diacyl glycerol acyltransferase I, DGAT I)是兩種已知的 DGAT 酶之一，用于在甘油三酯合成的最后步驟中起催化作用。雖然大多數(shù)組織可生成甘油三酯，但已知DGATl在腸和脂肪中被高度表達，且在肝臟和肌肉中的水平較低。對在這些組織(腸、脂肪、肝臟和肌肉)中的DGATl進行抑制將會抑制甘油三酯的合成，且可能扭轉(zhuǎn)在人體代謝疾病中多余脂質(zhì)積累的病理生理過程。據(jù)報道，用于改變DGATl的結(jié)構(gòu)類型的抑制劑是用于治療肥胖癥和其他病癥的潛在藥物。對DGATl抑制的特別興趣源于所報道的DGATl缺陷(Dgatl-/-)小鼠的表型。這些動物當被喂食高脂肪食物時，是可養(yǎng)活的，且抗體重增加，并顯示出胰島素增加以及對瘦素的敏感性(Nature Genetics, 2000，25，87-90)。抗體重增加源于增加了能量消耗，而非減少了采食量(動物實際上是貪食的)，且與脂肪而非瘠瘦組織的質(zhì)量喪失相關(guān)。通過使用效力大且有選擇性的小分子抑制劑DGATl來進行處理，可將這種表型的諸多方面復(fù)制到嚙齒類動物中。DGATl抑制劑也可具有治療諸如粉刺的皮膚病的功效(The Journal ofBiological Chemistry, 2009, 284, 7, 4292-4299)。據(jù)報道，XP620 (BMS)是一種選擇性DGATl抑制劑，能夠阻止在Caco_2細胞中形成由DGATl介導(dǎo)的視黃酯。抗DGATl效力在IOOnM數(shù)量級，且無抗DGAT2活性。報道的其他小分子抑制劑是由Bayer提供的芳基烷基酸、由Otsuka提供的膦酸二酯、由Sankyo提供的取代脲、由Tularik (現(xiàn)在的Amgen)提供的卩比咯并咕嗪衍生物、以及由 AstraZeneca (Expert Opin.Ther.Targets, 2006, 10, 5, 749-757)提供的惡二唑。PCT公布文本W(wǎng)02007016538公開了聯(lián)苯氨基酸衍生物及其藥物鹽和酯，這些對抑制DGATl以及治療肥胖癥與相關(guān)疾病具有功效。日本專利公布文本JP2008255024公開了用于抑制DGATl的聯(lián)芳胺衍生物。美國專利7625914公開了將取代丙酸衍生物作為PPAR- Y受體的調(diào)節(jié)劑，用于治療諸如心血管疾病、免疫性疾病和/或脂質(zhì)代謝相關(guān)疾病的癥狀或病癥。盡管在該領(lǐng)域中已取得最新進展，仍需要對于肥胖癥的有效而又安全的藥物療法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)涉及雜環(huán)化合物、其制備工藝、以及其在預(yù)防和治療由二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)尤其是DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥中的應(yīng)用。一方面，本專利技術(shù)提供通式I的雜環(huán)化合物(如下文所述)以及其立體異構(gòu)體、互變體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前體藥物、羧酸等排物和N-氧化物。另一方面，本專利技術(shù)提供用于生成通式I的雜環(huán)化合物的工藝。又一方面，使用通式I的雜環(huán)化合物來預(yù)防或治療由二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)尤其是DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥。再一方面，本專利技術(shù)提供以通式I的雜環(huán)化合物作為活性成分的藥物組合物。另一方面，本專利技術(shù)提供一種用于預(yù)防或治療由二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)尤其是DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動物施用有效劑量的通式I化合物。又一方面，本專利技術(shù)將通式I化合物用于制造可用于預(yù)防或治療由二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)尤其是DGATl介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物。具體實施例方式本專利技術(shù)提供如下通式I化合物:權(quán)利要求1.一種通式I化合物:2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物，由通式Ia化合物來表示；3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式I化合物,其中: B是4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式I化合物，其中: B是5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式I化合物,其中:6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式2化合物，其中: B是7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物，由通式Ib化合物來表示，8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的通式I化合物,其中: B是9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式7化合物，其中:B是10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式7化合物，其中: B是11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式7化合物，其中: B是12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物，由通式Ic化合物來表示，13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式12化合物，其中: B是14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式12化合物，15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式12化合物，其中:16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式12化合物，其中: B是17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物，由通式Id化合物來表示，18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物，由通式Ie化合物來表示，19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中的任何一個所述的通式I化合物，其中A是未取代或由下列一或多個基團取代的芳基:鹵素、羥基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、OCF3> CF3、未取代或取代的(C3-C12)-環(huán)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、未取代或取代的雜環(huán)基、或O-雜環(huán)基。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式19化合物，其中A是芳基，且芳基可與包含選自0、N或S的一或多個雜原子的未取代或取代的5或6元環(huán)烷基環(huán)可選地稠合在一起本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R·沙瑪，K·S·卡達姆，R·D·賈達夫，S·S·卡恩德烈，A·古普特，
申請(專利權(quán))人：皮拉馬爾企業(yè)有限公司，
類型：
國別省市：