本發明專利技術涉及化合物3-氨基-1-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲腈,3-氨基-1-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，和3-氨基-1-羥基-7-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的對映異構體，其可藥用鹽和治療包括人類的哺乳動物中與精神分裂癥及其它精神病有關的認知缺陷、神經變性和/或神經障礙。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及化合物3-氨基-1-羥基-2-氧代-1，2，3，4_四氫喹啉_7_甲腈、3-氨基-1-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮和3-氨基-1-羥基-7-_3，4-二氫喹啉-2 (IH)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的對映異構體，其可藥用鹽及其治療包括人類的哺乳動物中與精神分裂癥及其他精神病學、神經變性和/或神經障礙有關的認知缺陷。
技術介紹
KAT (犬尿氨酸轉氨酶)II是大腦中催化犬尿氨酸轉氨基化成KYNA(犬尿喹啉酸)的主要酶(E.0kuno et al.，J.Neurochem.，vol.57，533-540，1991)。KYNA 是一種有效的興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗劑，且對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復合物的甘氨酸調節部位具有親和力(M.Kessler et al., J.Neurochem., vol.52, pp.1319-1328,1989) 0作為天然存在的腦代謝物，KYNA有可能充當大腦谷氨酸能功能的負內源調節物(R.Schwarcz et al., Ann.N.Y.Acad.Sc1., vol.648, pp.140-153，1992)，和芳基經受:體的激活劑(B.DiNatale et al.，Toxicol.Sc1.vol.115，pp.89-97，2010)。已知EAA受體且特別是NMDA受體在哺乳動物腦機能中起著重要作用(J.C.Watkins and G.L.Collingridge, Eds., The NMDA Receptor, Oxford UniversityPress, Oxford, 1989，p.242)。例如，NMDA受體激活是比如例如學習和記憶方面的認知過程所必需的(Watkins and Collingridge, supra, pp.137-151)。因此，通過抑制 KYNA 的合成酶而減少其合成可增強EAA發信號且改善認知過程，尤其是在預測到NMDA機能減退的疾病狀態中。因此，需 要對充當KAT II抑制劑以降低腦部內的KYNA合成從而改善人類疾病狀態中的認知障礙的化合物。專利技術簡述本專利技術提供3-氨基-1-羥基-2-氧代-1，2，3，4_四氫喹啉_7_甲腈、3_氨基_1_羥基-7- (2-甲氧基乙氧基)-3，4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮，和3-氨基-1-羥基_7_-3，4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的對映異構體，以及其可藥用鹽。為了簡便起見，將討論3(S)對映異構體，但本專利技術不僅涉及3 (S)，而且涉及其對映異構體和外消旋混合物，包括其可藥用鹽。本專利技術包括化合物(3S)-3_氨基-1-羥基-2-氧代_1，2，3，4-四氫喹啉-7-甲腈，其由式IA代表:權利要求1.式 1、IA、IB、I1、I ΙΑ.1IB、II1、IIIA 或 IIIB 的化合物:2.權利要求1的化合物，其中所述化合物為:3.權利要求2的化合物，其中所述化合物為式IA的化合物或其可藥用鹽。4.權利要求3的化合物，其中所述化合物或其可藥用鹽具有至少95%ee。5.權利要求3的化合物，其中所述化合物或其可藥用鹽具有至少99%ee。6.權利要求1的化合物，其中所述化合物為:7.權利要求6的化合物，其中所述化合物為式IIA的化合物或其可藥用鹽。8.權利要求7的化合物，其中所述化合物或其可藥用鹽具有至少95%ee。9.權利要求7的化合物，其中所述化合物或其可藥用鹽具有至少99%ee。10.權利要求1的化合物，其中所述化合物為:11.權利要求10的化合物，其中所述化合物為式IIIA的化合物或其可藥用鹽。12.權利要求11的化合物，其中所述化合物或其可藥用鹽具有至少95%ee。13.權利要求11的化合物，其中所述化合物或其可藥用鹽具有至少99%ee。14.一種藥物組合物，其包括權利要求1至13中任一項的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。15.一種用于 制備用于治療或預防哺乳動物中選自下述疾病的藥物的方法:急性神經和精神障礙；中風；腦缺血；脊髓創傷；認知缺陷；頭部創傷；圍廣期缺氧；心臟停搏；低血糖神經元損傷；癡呆；阿爾茨海默病；亨廷頓氏舞蹈?。患∥s側索硬化；眼睛損傷；視網膜病；認知障礙；原發性及藥物導致的帕金森?。患’d攣和與肌痙攣狀態相關的病癥，包括震顫；癲癇；驚厥；偏頭痛；尿失禁；物質耐受；物質戒斷；精神?。痪穹至寻Y；與精神分裂癥相關的陰性癥狀；孤獨癥；雙相性精神障礙；抑郁癥；與抑郁癥相關的認知缺陷；與癌治療相關的認知缺陷；焦慮；情感障礙；炎性病癥；膿毒癥；肝硬化；與免疫應答逃避相關的癌癥和/或腫瘤；三叉神經痛；聽力喪失；耳鳴；眼睛的黃斑變性；嘔吐；腦水腫；疼痛；遲發性運動障礙；睡眠障礙；注意力缺陷/多動病癥；注意力缺陷障礙；包括癥狀為注意力和/或認知不足的病癥；及行為障礙；該方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1至13中任一項的化合物或其可藥用鹽。全文摘要本專利技術涉及化合物3-氨基-1-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲腈,3-氨基-1-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，和3-氨基-1-羥基-7--3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的對映異構體，其可藥用鹽和治療包括人類的哺乳動物中與精神分裂癥及其它精神病有關的認知缺陷、神經變性和/或神經障礙。文檔編號C07D215/58GK103228631SQ201180057792 公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月18日 優先權日2010年12月1日專利技術者A·B·杜奈, C·J·赫拉爾, J·B·塔特爾, P·R·維爾霍斯特 申請人:輝瑞大藥廠本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A·B·杜奈，C·J·赫拉爾，J·B·塔特爾，P·R·維爾霍斯特，
申請(專利權)人：輝瑞大藥廠，
類型：
國別省市：
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