本文公開了式(I)的mGlu2/3受體拮抗劑、其用途、及其制備方法。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】作為mGluR 2/3拮抗劑的4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-雙環(huán)己烷化合物谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與不少于11種特有藥理學(xué)的不同受體所介導(dǎo)的多種生理過程。促代謝性谷氨酸受體亞型2和3(稱為mGlu2和mGlu3)通常基于它們的序列同源性、類似的第二信使偶聯(lián)、和類似的藥理學(xué)特性被一起歸類為第II組mGlu受體。mGlu2/3受體拮抗劑在抑郁障礙(depressive disorder)和過度嗜睡障礙(disorders of excessive sleepiness)的動(dòng)物模型中已表現(xiàn)出顯著的藥理學(xué)效應(yīng)。因此，mGlu2/3拮抗劑被視為有益于治療抑郁障礙諸如重性抑郁障礙(MDD)、單相抑郁癥(unipolar depression)、心境惡劣、和/或循環(huán)型情感癥(cyclothymia),和/或有益于治療過度嗜睡障礙諸如日間過度嗜睡(excessive daytime sleepiness, EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或嗜眠發(fā)作有關(guān)的睡眠過度、晝夜節(jié)律睡眠障礙(包括但不限于倒班工作睡眠障礙、時(shí)差障礙(jet lag disorder)、睡眠相位延遲障礙、睡眠時(shí)相提前障礙、和非24小時(shí)睡眠-覺醒綜合癥)、特發(fā)性嗜睡病(idiopathic hypersomnolance)和/或與非恢復(fù)性睡眠(NRS)有關(guān)的過度嗜睡。US 5，916，920描述了某些3-單取代的-雙環(huán)己烷化合物，作為有益于治療多種障礙的促代謝性谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，包括作為抗抑郁劑。US 7，157，594描述了多種3-單取代的-雙環(huán)己烷化合物，作為第II組mGlu受體拮抗劑，用于治療多種障礙，包括抑郁性癥狀。US 2007/0021394 Al描述了作為第II組mGlu受體拮抗劑的多種3_單取代的-雙環(huán)己 烷化合物及其藥物前體，用于治療多種障礙，包括抑郁癥。本專利技術(shù)提供一族4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-雙環(huán)己烷化合物，其對(duì)mGlu2和mGlu3受體具有高拮抗的效力。本專利技術(shù)的化合物對(duì)mGlu2和mGlu3受體也為選擇性的，特別是相對(duì)其他mGlu受體。一些化合物通過動(dòng)物模型也已證實(shí)本專利技術(shù)的化合物可以有益于治療抑郁障礙(其可以包括重性抑郁障礙(MDD)、單相抑郁癥、心境惡劣、和/或循環(huán)型情感癥)和過度嗜睡障礙(其可以包括日間過度嗜睡(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或嗜眠發(fā)作有關(guān)的睡眠過度、晝夜節(jié)律睡眠障礙(包括但不限于倒班工作睡眠障礙、時(shí)差障礙、睡眠相位延遲障礙、睡眠時(shí)相提前障礙、和非24小時(shí)睡眠-覺醒綜合癥)、特發(fā)性嗜睡病和/或與非恢復(fù)性睡眠(NRS)有關(guān)的過度嗜睡)。這一機(jī)制的抗抑郁樣和促醒效應(yīng)也預(yù)知對(duì)抑郁障礙的癥狀如疲勞的影響，這是現(xiàn)有抗抑郁藥別的方式難以治療的。本專利技術(shù)提供式I化合物:權(quán)利要求1.下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自為氫。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2均不為氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2相同且不為氫。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2各自為異丙氧羰基氧基甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求1 5任何一項(xiàng)的化合物，其中η為2且R3基團(tuán)在苯基的3-和4-位。7.根據(jù)權(quán)利要求1 6任何一項(xiàng)的化合物，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氯或氟。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{甲基}-4-羥基雙環(huán)己烷_2，6-二甲酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{甲基}-4_羥基雙環(huán)己烷_2，6-二甲酸二({氧基}甲基)酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{甲基}-4-羥基雙環(huán)己烷_2，6-二甲酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{甲基} -4-羥基雙環(huán)己烷_2，6- 二甲酸二( {氧基}甲基)酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。13.根據(jù)權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療中的用途。14.根據(jù)權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療抑郁障礙中的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療過度嗜睡障礙中的用途。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15用途的化合物，用于人類。17.根據(jù)權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療抑郁障礙中與5-羥色胺再攝取抑制劑同時(shí)、分開或順序組合中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求17用途的化合物，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀或西酞普19.根據(jù)權(quán)利要求17或18用途的化合物，用于人類。20.治療哺乳動(dòng)物中抑郁障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。21.權(quán)利要求20的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。22.治療哺乳動(dòng)物中過度嗜睡障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。23.權(quán)利要求22的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。24.治療哺乳動(dòng)物中抑郁障礙的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用與5-羥色胺再攝取抑制劑同時(shí)、分開或順序組合的有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.權(quán)利要求24的方法，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀或西酞普蘭。26.權(quán)利要求24的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。27.權(quán)利要求25的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。28.藥物組合物，其包括與至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑相結(jié)合的根據(jù)權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選的其它治療成分。29.藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1 11任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和5-羥色胺再攝取抑制劑，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是氟西汀或西酞普蘭。全文摘要本文公開了式(I)的mGlu2/3受體拮抗劑、其用途、及其制備方法。文檔編號(hào)A61K31/10GK103228625SQ201180055263 公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月18日專利技術(shù)者S.C.史密斯, 李仁華, C.H.米奇, T.N.維特曼 申請(qǐng)人:伊萊利利公司本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：SC史密斯，李仁華，CH米奇，TN維特曼，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：伊萊利利公司，
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