本發明專利技術屬于有機化學合成領域，涉及一種異丙安替比林的制備工藝。所述的異丙安替比林的制備工藝如下：吡唑酮在金屬還原劑的催化作用下，加H2反應得異丙吡唑酮反應液。氫化反應完后，將異丙吡唑酮反應液直接壓入甲基化罐，蒸溶媒，蒸完后，直接加入配量的甲基化試劑，升溫反應，然后水解反應、堿解反應、降溫結晶、離心得異丙安替粗品。本發明專利技術異丙吡唑酮不經離心分離，直接用于甲基化，減少了異丙吡唑酮離心母液回收所造成收率的損失，從而大幅提高了異丙粗品的收率。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機化學合成領域，涉及一種異丙安替比林的制備工藝。
技術介紹
異丙安替比林屬吡唑酮類解熱鎮痛劑與安替比林、氨基比林有類似的藥理作用，但毒性小。臨床用于解熱鎮痛，療效顯著，是我公司“散利痛”得主要原料。國家藥監局規定逐步取消復方制劑中的氨基比林成份，因此異丙安替比林將成為氨基比林的替代產品，具有廣闊得發展前景。2009年底EDQM審計、2011年EUGMP審計通過后歐盟市場逐漸放大，但產品無明顯的市場優勢。為積極配合市場，我們只能降低生產成本。現有工藝為吡唑酮在金屬還原劑的催化作用下，加H2反應得異丙吡唑酮反應液。氫化反應完后，壓入異丙吡唑酮結晶罐，降溫結晶、離心得異丙吡唑酮濕品，吸入雙錐，真空干燥得異丙吡唑酮。氫化所得異丙吡唑酮投入甲基化罐，加入配量的甲基化試劑，升溫甲基化反應，然后經水解、堿解、降溫、離心得異丙安替粗品。此工藝有以下缺陷:異丙吡唑酮的離心、洗滌、干燥，不可避免的會影響溶劑的損耗；離心時母液中會帶走一些物料，導致產率降低，而且離心干燥等過程都會增加人力物力和能耗，以及離心時對環保帶來較大的壓力，工作環境較差。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種異丙安替比林的制備工藝，該工藝能夠提高產品總收率，降低生產成本，改善工作環境，同時更加綠色環保。 本專利技術所述的異丙安替比林的制備工藝，包括以下步驟:吡唑酮在金屬還原劑的催化作用下,加H2反應得異丙吡唑酮反應液。氫化反應完后，將異丙吡唑酮反應液直接壓入甲基化罐，蒸溶媒，蒸完后，直接加入配量的甲基化試劑，升溫反應，然后水解反應、堿解反應、降溫結晶、離心得異丙安替粗品。所述的金屬還原劑選用鈉、鎂、鋁、鐵、鎳、鋅等，金屬還原劑優選鋅、鎳；所述的加氫反應時間為1-10小時，優選1-5小時；所述的甲基化試劑選用硫酸二甲酯、一鹵代甲烷、甲醛與甲酸混合溶液、格氏試齊U、甲基鋅試劑或甲基酮試劑，優選碘甲烷、硫酸二甲酯；甲醛與甲酸體積比為1:1.5-2。甲基化試劑加入量的配比為異丙吡唑酮理論量:甲基化試劑=1:0.2-2.0，兩者為質量比，優選異丙吡唑酮理論量:甲基化試劑=1:0.5000-1.500 ；所述的甲基化反應溫度為100-200°C，優選120_180°C ；所述的甲基化反應時間為1-20小時，優選5-10小時；所述的水解反應時間為1-10小時，優選1-5小時；所述的堿解反應時間為1-10小時，優選1-5小時；所述的降溫結晶溫度為10-100°C，優選20_60°C。反應路線如下:權利要求1.一種異丙安替比林的制備工藝，包括加氫反應、離心分離母液和甲基化反應，其特征在于加氫反應得到的異丙吡唑酮反應液不經離心分離母液，直接進入甲基化反應。2.根據權利要求1所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:加氫反應中采用金屬還原劑，金屬還原劑為鈉、鎂、鋁、鐵、鎳或鋅。3.根據權利要求2所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:加氫反應時間為1-10小時。4.根據權利要求1、2或3所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:甲基化試劑為硫酸二甲酯、一鹵代甲烷、甲醛與甲酸混合溶液、格氏試劑、甲基鋅試劑或甲基酮試劑。5.根據權利要求4所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:甲基化試劑為碘甲烷或硫酸二甲酯。6.根據權利要求4所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:異丙吡唑酮理論量與甲基化試劑的質量比為1:0.2-2.0。7.根據權利要求5所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:甲基化反應溫度為100-200°C,甲基化反應時間為1-20小時。8.根據權利要求1所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:甲基化反應結束后進行水解反應，水解反應時間為1-10小時。9.根據權利要求8所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:水解反應后進行堿解反應，反應時間為1-10小時。10.根據權利要求9所述的異丙安替比林的制備工藝，其特征在于:堿解反應進行降溫結晶，溫度為10-10 0°c。全文摘要本專利技術屬于有機化學合成領域，涉及一種異丙安替比林的制備工藝。所述的異丙安替比林的制備工藝如下吡唑酮在金屬還原劑的催化作用下，加H2反應得異丙吡唑酮反應液。氫化反應完后，將異丙吡唑酮反應液直接壓入甲基化罐，蒸溶媒，蒸完后，直接加入配量的甲基化試劑，升溫反應，然后水解反應、堿解反應、降溫結晶、離心得異丙安替粗品。本專利技術異丙吡唑酮不經離心分離，直接用于甲基化，減少了異丙吡唑酮離心母液回收所造成收率的損失，從而大幅提高了異丙粗品的收率。文檔編號C07D231/26GK103193709SQ20131012984公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月15日 優先權日2013年4月15日專利技術者王兵, 曹忠誠, 王延偉, 王宜運, 范春偉, 沈平 申請人:山東新華制藥股份有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種異丙安替比林的制備工藝，包括加氫反應、離心分離母液和甲基化反應，其特征在于加氫反應得到的異丙吡唑酮反應液不經離心分離母液，直接進入甲基化反應。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：王兵，曹忠誠，王延偉，王宜運，范春偉，沈平，
申請(專利權)人：山東新華制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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