一種拉唑類化合物單一對映體的分離方法技術

本發明專利技術提供了一種拉唑類化合物單一對映體的分離方法，包括以下步驟：采用硅膠層析柱，以有機溶劑作為流動相將拉唑類化合物對映體的混合物進行洗脫，得到拉唑類化合物單一對映體；所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一種或多種。本發明專利技術采用硅膠作為固定相，以本領域技術人員常見的有機溶劑作為流動相，降低了采用色譜拆分法分離拉唑類化合物單一對映體的成本。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于分離
，具體涉及。
技術介紹
質子泵抑制劑是目前治療消化性潰瘍最先進的一類藥物，它通過高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺旋桿菌達到快速治愈潰瘍。其中，拉唑類質子泵抑制劑是一個以硫原子為手性中心的亞砜，是由左旋和右旋的對映體組成的外消旋體。近年來，通過研究對比發現，單一對映體的拉唑類質子泵抑制劑如(S)-奧美拉唑、(R)-蘭索拉唑、(S)-泮托拉唑和(R)-雷貝拉唑，其藥效比其外消旋體高，且毒副作用小，所以制備拉唑類化合物的單一對映體,在制藥工業中尤為重要。目前對于拉唑類化合物單一對映體的分離方法主要有機械拆分法、化學拆分法、生物化學拆分法、萃取拆分法等。機械拆分法是對于一個外消旋混合物，其兩種對映體常自發地以宏觀晶體分別析出，如果這些晶體可以用肉眼區別，那么就可在放大鏡的幫助下，用鑷子之類的工具將他們揀出分開，從而達到拆分的目的。但是機械拆分法的缺點是過于繁瑣，不能應用于外消旋化合物和外消旋固體溶液。化學拆分法是利用手性試劑與外消旋體反應，生成兩個非對映異構體，再利用它們物理性質(如溶解度、蒸汽壓、吸收系統等)的不同，將其拆分，最后再把這兩個非對映異構體分別復原為原來的對映體。但是此法反應步驟長、收率低，通常拆分劑價格昂貴。生物化學拆分法是指某些微生物和霉菌在外消旋體的稀溶液中生長時，破壞其中一種對映體的速度比另一種快，從而達到拆分的目的。生物化學拆分法可用完整的微生物細胞或從微生物中提取酶作為生物催化 劑。但是生物拆分法也有菌種篩選困難、酶制劑不易保存、產物后處理工作量大以及通常只能得到一種對映體等缺點。萃取拆分法是將傳統的溶劑萃取技術應用于外消旋體的拆分，與傳統的溶劑萃取技術相比，除待拆分的外消旋體外，兩互相接觸的液相至少有一相要有旋光性。但該法萃取純度較低，并且萃取工藝復雜。但是采用上述分離方法得到的拉唑類化合物的單一對映體的純度較低，因此，隨著色譜技術的發展，色譜拆分法逐漸成為分離拉唑類化合物的一種主要方法，該方法簡便快捷、并且分離得到的單一對映體純度較高。色譜拆分法是采用具有手性的固定相或流動相對拉唑類化合物單一對映體進行分離，專利號為US2005/0049282的美國專利采用色譜分離手性的質子泵抑制劑，該專利采用模擬移動床床色譜，以具有手性的物質作為固定相，成功的分離了奧美拉唑，泮托拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑等拉唑類化合物的單一對映體，但是該方法采用手性固定相或者流動相，成本較高。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術要解決的技術問題在于提供，本專利技術所提供的單一對映體的分離方法成本低。本專利技術提供了，包括以下步驟:采用硅膠層析柱，以有機溶劑作為流動相將拉唑類化合物對映體的混合物進行洗脫，得到拉唑類化合物單一對映體；所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一種或多種。優選的，所述硅膠層析柱中硅膠的目數為200 300目或300 400目。優選的，所述有機溶劑為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和石油醚的一種或多種。優選的，所述有機溶劑為乙酸乙酯與石油醚的混合溶液。優選的，所述乙酸乙酯與石油醚的體積比為(2 10):1。優選的，所述洗脫的壓力為I 4MPa。優選的，所述洗脫的溫度為22 28°C。優選的，所述拉唑類化合物對映體的混合物與硅膠層析柱中的硅膠的質量比為1:(50 100)。優選的,所述拉唑類化合物對映體的混合物的光學純度為65%ee 99%ee。優選的，所述拉唑類化合物對映體的混合物按照如下方法加入到硅膠層析柱中:將所述拉唑類化合物對映體的混合物與有機溶劑進行混合，加入硅膠，攪拌均勻，得到混合凝膠；將所述混合凝膠進行干燥后覆蓋在所述硅膠層析柱的硅膠的表面。與現有技術相比，本專利技術采用硅膠層析柱，以有機溶劑作為流動相將拉唑類化合物對映體的混合物進行洗脫，得到拉唑類化合物單一對映體；所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一種或多種。本專利技術以硅膠作為固定相，有機溶劑作為流動相對拉唑類化合物對映體的混合物進行洗脫，其中，以乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一種或多種有機溶劑作為流動相在對拉唑類化合物中的對映體進行洗脫時，拉唑類化合物在上述有機溶劑中以二聚體或寡聚體的形式存在，隨著洗脫液首先被洗脫出來，從而達到對拉唑類化合物單一對映體的分離。本專利技術采用硅膠作為固定相，以本領域技術人員常見的有機溶劑作為流動相，降低了采用色譜拆分法分離拉唑類化合物單一對映體的成本。附圖說明圖1為實施例1分離的埃索美拉唑的液相色譜圖；圖2為奧美拉唑標準品的液相色譜圖；圖3為光學純度為88.4%ee的埃索美拉唑的液相色譜圖。具體實施例方式本專利技術提供了，包括以下步驟:采用硅膠層析柱，以有機溶劑作為流動相將拉唑類化合物對映體的混合物進行洗脫，得到拉唑類化合物單一對映體； 所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一種或多種。本專利技術采用硅膠層析柱對拉唑類化合物對映體的混合物進行分離，本專利技術對所述硅膠層析柱的來源并無特殊限制，可以為本領域技術人員熟知的層析柱即可，所述層析柱可以為常壓層析柱也可以為加壓層析柱，在本專利技術中，為了提高分離效果，優選采用加壓層析柱。所述層析柱的內徑優選為25 80mm,更優選為40 50mm ;所述層析柱的高度優選為200 1000mm，更優選為300 600_。本專利技術對所述硅膠層析柱的制備方法并無特殊限制，可以為濕法裝柱，也可以為干法裝柱，在本專利技術中，優選采用濕法裝柱，具體方法為:將流動相裝入層析柱內，打開所述層析柱下端的活塞，使流動相緩慢留出，然后把硅膠連續的倒入層析柱中，或將硅膠與流動相混合，制成混懸液慢慢加入層析柱內，硅膠依靠重力和流動相的帶動在層析柱內自由沉降，在裝柱的過程中，流動相不斷地加入層析柱中并保持一定的液面，以補充層析柱內流出的流動相的損失，直至把硅膠加完并在柱內沉降不再變動為止。在本專利技術中，硅膠層析柱所用填料為硅膠，本專利技術對所述硅膠并無特殊限制，本領域人員熟知的硅膠柱層析用硅膠即可，所述硅膠的粒徑優選為200 300目或300 400目，更優選為300 400目。所述硅膠的用量以層析柱的體積為準，即將所述硅膠充分溶脹后加入到層析柱中，層析柱中硅膠的上表面與層析柱上端出口的距離優選為0.5 2cm，更優選為I 2cm。本專利技術所述裝填硅膠層析柱的流動相即洗脫拉唑類化合物對映體的混合物的有機溶劑，所述有機溶劑優選為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一種或多種，更優選為甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和石油醚的一種或多種。本專利技術對所述有機溶劑的來源并無特殊限制，一般市售即可。硅膠層析柱裝填好之后 ，將所述拉唑類化合物對映體的混合物置于硅膠層析柱的表面，進行洗脫。在本專利技術中，為了將所述拉唑類化合物對映體的混合物上樣均勻，優選按照如下方法將所述拉唑類化合物對映體的混合物置于硅膠層析柱中:將所述拉唑類化合物對映體的混合物與有機溶劑進行混合，加入硅膠，攪拌均勻，得到混合凝膠；將所述混合凝膠進行干燥后覆蓋在所述硅膠層析柱的硅膠的表面。本專利技術將拉唑類化合物對映體的混合物與有機溶劑進行混合，得到混合溶液，在本專利技術中，所述拉唑類化合物對映體的混合物的光學純度優選為65%ee本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種拉唑類化合物單一對映體的分離方法，包括以下步驟：采用硅膠層析柱，以有機溶劑作為流動相將拉唑類化合物對映體的混合物進行洗脫，得到拉唑類化合物單一對映體；所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一種或多種。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：宋偉國，周宇涵，付永強，董良軍，徐文方，
申請(專利權)人：山東大學，壽光富康制藥有限公司，大連理工大學，
類型：發明
國別省市：