【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及IL_12p40結合蛋白，具體來說，涉及其在預防和/或治療急性和慢性炎性疾病中的應用。
技術介紹
人白介素-12(IL_12)是具有獨特結構和多向作用(Kobayashi，等人(1989) JExp Med 170:827-845 ;Seder，等人(1993) Proc.Natl.Acad.Sd.90:10188-10192，Ling，等人(1995) J Exp Med 154 :116-127 ;Podlaski，等人(1992)Arch.Biochem.Biophys.294:230-237)。IL-12在與涉及免疫和炎性反應的幾種疾病有關的病理學中起作用。有關IL-12、其生物活性和其在疾病中的作用的綜述可參見Trinchieri，G.(2003)Nat.Rev.1mmun.3:133-146。在結構上，IL-12是異二聚體蛋白(稱為“p70”蛋白)，其包括35kDa亞單位(p35)和40kDa亞單位(p40),這兩個亞單位是通過二硫橋連接在一起的。異二聚體蛋白主要是通過抗原呈遞細胞例如單核細胞、巨噬細胞和樹狀細胞產生的。相對于P70亞單位，這些類型細胞還分泌過量P40亞單位。p40和p35亞單位在基因上是無關的，并且沒有報道具有生物活性，雖然P40同二聚體可以起IL-12拮抗劑的作用。在功能上，IL-12在調控抗原特異性T輔助細胞I型(Thl)與2型(Th2)淋巴細胞之間的平衡中起關鍵作用。Thl和Th2細胞控制自身免疫性病癥的開始和發展，并且IL-12在Thl-淋巴細胞分化和成熟的調控中起關鍵作用。通過Thl細胞釋放的細胞因子...
【技術保護點】
包含抗原結合結構域的結合蛋白，所述結合蛋白能夠結合人IL?12的p40亞單位，所述抗原結合結構域具有6個CDR：CDR?H1,CDR?H2,CDR?H3,CDR?L1,CDR?L2,和CDR?L3，其中：CDR?H1是:D?Y?W?I?E(SEQ?ID?NO:41的第31?35位殘基),CDR?H2是:G?F?S?H?G?S?G?S?T?N?Y?N?E?K?F?K?G(SEQ?ID?NO:41的第50?66位殘基),CDR?H3是:R?R?F?R?G?M?D?Y(SEQ?ID?NO:41的第99?106位殘基),CDR?L1是:K?A?S?Q?S?V?S?N?D?V?A(SEQ?ID?NO:42的第24?34位殘基),CDR?L2是:Y?A?S?N?R?Y?T(SEQ?ID?NO:42的第50?56位殘基),CDR?L3是:Q?Q?D?Y?S?S?P?W?S(SEQ?ID?NO:42的第89?97位殘基)。
【技術特征摘要】
2005.06.30 US 60/6956791.包含抗原結合結構域的結合蛋白，所述結合蛋白能夠結合人IL-12的P40亞單位，所述抗原結合結構域具有6個CDR:CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2,和 CDR-L3，其中:CDR-Hl 是:D-Y-W-1-E (SEQ ID NO: 41 的第 31-35 位殘基)，CDR-H2 是:G-F-S-H-G-S-G-S-T-N-Y-N-E-K-F-K-G (SEQ ID NO: 41 的第 50-66位殘基)，CDR-H3 是:R-R-F-R-G-M-D-Y (SEQ ID NO: 41 的第 99-106 位殘基)，CDR-Ll 是:K-A-S-Q-S-V-S-N-D-V-A (SEQ ID NO: 42 的第 24-34 位殘基)，CDR-L2 是:Y-A-S-N-R-Y-T (SEQ ID NO: 42 的第 50-56 位殘基)， CDR-L3 是:Q-Q-D-Y-S-S-P-W-S(SEQ ID NO:42 的第 89-97 位殘基)。2.權利要求1的結合蛋白，所述結合蛋白具有選自下述的重鏈可變區結構域(VH)序列和輕鏈可變區結構域(VL)序列:VH 是:SEQ ID NO:41; VL 是:SEQ ID NO:42;VH 是:SEQ ID NO: 75; VL 是:SEQ ID NO: 76;VH 是:SEQ ID NO: 77; VL 是:SEQ ID NO: 78;VH 是:SEQ ID NO:90; VL 是:SEQ ID NO:91。3.權利要求2的結合蛋白，其中所述的重鏈可變區結構域(VH)序列是SEQID NO:77,所述輕鏈可變區結構域序列是SEQ ID NO:78o4.權利要求1-3任一項的結合蛋白，其中所述的結合蛋白能結合選自人IL-12和人IL-23的靶。5.權利要求4的結合蛋白，其中所述的結合蛋白能調節選自人IL-12和人IL-23的靶的生物功能。6.權利要求4的結合蛋白，其中所述的結合蛋白能中和選自人IL-12和人IL-23的靶的生物功能。7.權利要求4的結合蛋白，其中所述結合蛋白對于所述靶的結合速率常數(Kon)至少是IO2M4iT1 ;這是通過表面等離子共振測定的。8.權利要求4的結合蛋白，其中所述結合蛋白對于所述靶的解離速率常數(Koff)至多IO-3S-1 ;這是通過表面等離子共振測定的。9.權利要求4的結合蛋白，其中所述結合蛋白對于所述靶的離解常數(Kd)至多10_7Μ。10.權利要求1所述的結合蛋白，其中，所述的結合蛋白是晶體。11.藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-10任一項的結合蛋白和可藥用載體。12.權利要求11的藥物組合物，其中所述可藥用載體起用于提高所述結合蛋白的吸收或分散的佐劑的功能，其中所述的佐劑是透明質酸酶。13.編碼權利要求1-6任一項的結合蛋白氨基酸序列的分離的核酸。14.載體,其包含權利要求13所述的分離的核酸。15.權利要求14的載體，其中所述載體選自pcDNA、pTT、pTT3、pEFB0S、pBV、pJV和pBJ。16.包含權利要求14或15的載體的宿主細胞。17.權利要求16的宿主細胞，其中所述宿主細胞是原核細胞。18.權利要求17的宿主細胞，其中所述宿主細胞是大腸桿菌細胞。19.權利要求16的宿主細胞，其中所述宿主細胞是真核細胞。20.權利要求19的宿主細胞，其中所述真核細胞選自原生生物細胞、動物細胞、植物細胞和真菌細胞。21.權利要求20的宿主細胞，其中所述真核細胞是酵母細胞。22.權利要求20的宿主細胞，其中所述真核細胞是選自哺乳動物細胞、鳥類細胞和昆蟲細胞的動物細胞。23.權利要求22的宿主細胞，其中所述宿主細胞是CHO細胞或COS細胞。24.制備權利要求1-6中任一項的結合蛋白的方法，所述方法包括在足以產生所述結合蛋白的條件下在培養基中培養權利要求16-23任一項的宿主細胞。25.制備權利要求1-10中任一項的結合蛋白在制備患有其中IL-12活性是有害的疾病或病癥的藥物中的用途。26.權利要求25所述的結合蛋白在制備藥物中的用途，其中，IL-12活性是有害的疾病或病癥選自:類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年慢性關節炎、膿毒性關節炎、萊姆關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、脊椎關節病、全身紅斑狼瘡、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變態反應疾病、牛皮癬、皮炎、硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排異、與器官移植相關的急性免疫疾病、與器官移植相關的慢性免疫疾病、肉狀瘤病、動 脈粥樣硬化、傳播性血管內凝血、Kawasaki’s病、Grave’s病、腎病綜合征、慢性疲勞綜合征、Wegener’s肉芽腫病、Henoch-Schoenlein紫癜、腎微小性血管炎、慢性活性肝炎、眼色素層炎、膿毒性休克、中毒休克綜合征、膿毒癥綜合征、惡病質、傳染病、由寄生蟲引起的疾病、急性橫向骨髓炎、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、早老性癡呆、中風、原發膽汁性肝硬化、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗塞、Addison’s病、散發性I型多腺缺乏、II型多腺缺乏，(Schmidt's綜合征)、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、脫發、斑形脫發、血清反應陰性關節病、關節病、Reiter s病、牛皮癬性關節病、潰瘍性結腸關節病、腸病性滑膜炎、衣原體(Chlamydia) —、鼠疫(Yersinia) —和沙門氏菌(Salmonella) —相關關節病、脊椎關節病、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、特應性變態反應、自身免疫大皰病、尋常性天皰瘡、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、線性IgA病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽性溶血性貧血、獲得性性惡性貧血、少年惡性貧血、肌痛性大腦炎/Royal Free病、慢性粘膜皮膚念珠菌病、巨細胞關節炎、原發性硬化性肝炎、起因不明自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關疾病、乙肝、丙肝、普通各式各樣的免疫缺陷(普通各式各樣的血丙種球蛋白減少癥)、膨脹心肌病、女性不孕癥、卵巢衰竭、早產卵巢衰竭、纖維變性肺病、起因不明的纖維組織形成牙槽炎、炎后間質性肺病、間質性肺炎、與間質性肺病相關的結締組織疾病、與肺病相關的混合結締組織疾病、與間質性肺病相關的全身硬化、與間質性肺病相關的類風濕性關節炎、與肺病相關的全身紅斑狼瘡、與肺病相關的皮膚肌炎/多肌炎、與肺病相關的Sjogren’s病、與肺病相關的僵硬脊椎炎、結節性血管炎彌散肺病、與肺病相關的含鐵血黃素沉著病、藥物引起的間質性肺病、纖維化、輻射纖維化、閉塞性毛細支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細胞浸潤性肺病、傳染病后間質性肺病、痛風性關節炎、自身免疫性肝炎、1-型自身免疫性肝炎(典型自身免疫性或...
【專利技術屬性】
技術研發人員：SE萊西，E馮，JP貝爾克，RW迪克松，M羅古斯卡，PR辛頓，S庫馬，
申請(專利權)人：ABBVIE公司，
類型：發明
國別省市：
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