二肽基肽酶抑制劑的每周給藥制造技術

本發明專利技術涉及二肽基肽酶抑制劑的每周給藥，提供包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，以及包含藥物組合物的藥盒和制品，以及使用藥物組合物的方法。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及給予用于抑制二肽基肽酶IV的化合物和藥物組合物的方法以及基于這種給藥的治療方法。
技術介紹
相關領域描述二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白，在文獻中以多種名稱提及，包括DPP4、DP4、DAP-1V、FAPP、腺苷脫氨酶復合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro- 二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline) 二肽基氨基肽酶IV、淋巴細胞抗原⑶26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白細胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPP IV/⑶26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T細胞觸發分子Tp 103、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中稱為“DPP-1V”。DPP-1V是一種非經典絲氨酸氨基肽酶，其從多肽和蛋白質的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro 二肽。有些天然存在的肽也已報道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-1V依賴性緩慢釋放。DPP-1V在多種不同組織(腸、肝、肺、腎和胎盤)的上皮與內皮細胞上被組成型表達，也見于體液中。DPP-1V也在循環的T-淋巴細胞上被表達，已經顯示與細胞-表面抗原⑶-26是同義的。DPP-1V負責體內某些內源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)的代謝性裂解，并且已經證明有體外對抗多種其他肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白分解活性。GLP-1 (7-36)是一種29個氨基酸的肽，由前胰高血糖素在小腸中的翻譯后加工衍生而來。GLP-1 (7-36)具有多種體內作用，包括刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、促進飽滿感和延緩胃排空。基于它的生理學特性，認為GLP-1 (7-36)的作用有益于預防和治療II型糖尿病，并可能有益于預防和治療肥胖。例如，已經發現GLP-1 (7-36)在糖尿病患者中的外源性給藥(連續輸注)對這種患者人群是有效的。令人遺憾的是，GLP-1 (7-36)體內迅速降解，并已經顯示具有很短的體內半衰期(tt/2=l.5分鐘)。基于遺傳培育DPP-1V剔除小鼠的研究和選擇性DPP-1V抑制劑的體內/體外研究，已經顯示DPP-1V是體內GLP-1 (7-36)的主要降解酶。GLP-1 (7-36)被DPP-1V高效降解為GLP-1 (9-36)，后者被推測充當GLP-1 (7-36)的生理拮抗劑。因此認為體內抑制DPP-1V可用于增強內源性GLP-1 (7-36)水平和減弱其拮抗劑GLP-1 (9-36)的生成。因而，認為DPP-1V抑制劑是可用于預防由DPP-1V介導的病癥、延遲其進展和/或治療由DPP-1V介導的病癥的藥物，尤其是糖尿病，更具體而言是2型糖尿病、糖尿病性血脂異常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病癥、空腹血糖減低(IFG)的病癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調節和肥胖。一些化合物已顯示抑制DPP-1V。盡管如此，仍需要新型DPP-1V抑制劑，以及給予這類抑制劑用于治療疾病的方法。
技術實現思路
專利技術概述本專利技術提供一種方法，其包括:對患者施用周劑量為I毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在一個變化方案中，施用周劑量 3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg 或 500mg 的化合物 I，任選施用周劑量 lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg 或400mg的化合物I。還提供一種方法,其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I,任選至少275mg的化合物I,任選至少300mg的化合物I,任選至少350mg的化合物I，并且任選至少400mg的化合物I。在一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg。在另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg。在另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于400mg。在其它變化方案中，對患者施用周劑量275mg、300mg、350mg、400mg 或 500mg 的化合物 I。在再另一個變化方案中，每周進行I次給藥，并且可任選以單劑量每周進行I次給藥。任選地，每周I次給藥進行至少I個月的期間，任選進行至少2個月的期間，并任選進行至少3個月的期間。在一個變化方案中，在早上進行給藥，并且任選在早上在患者當天首餐之前進行給藥。給藥可通過廣泛多種給藥途徑進行，所述給藥途徑包括但不限于選自以下的途徑:經口、胃腸外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、直腸、經頰粘膜、鼻內、脂質體、經由吸入、陰道、眼內、經由局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、腹膜內和鞘內。在一個特定的變化方案中，經口進行給藥。本專利技術還提供一種與一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合物聯合施用化合物I的方法。在一個變化方案中，進行這種聯合治療方法，其中周劑量是I毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在一個變化方案中，對患者施用周劑量3.125mg> 12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I，聯合施用一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病化合物。 在另一個變化方案中，進行這種聯合治療方法，其中對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，任選至少275mg的化合物I,任選至少300mg的化合物I,任選至少350mg的化合物I，以及任選至少400mg的化合物I。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg。在另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg。在另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于400mg。在其它變化方案中，對患者施用周劑量275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I，聯合施用一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病化合物。關于以上各實施方案及其變化方案，化合物I可以游離堿或以其藥學本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種方法，其包括：對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次。

【技術特征摘要】
2007.03.13 US 60/894,6241.一種方法，其包括: 對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次。2.根據權利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為至少275mg。3.根據權利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為至少300mg。4.根據權利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為至少350mg。5.根據權利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為至少400mg。6.根據權利要求1-5任一項所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg。7.根據權利要求1-4任一項所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg。8.根據權利要求1-3任一項所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。9.根據權利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為大于25Omg且不大于500mg。10.根據權利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為大于250mg且不大于400mg。11.根據權利要求1-10任一項所述的方法，其中化合物I以游離堿形式施用。12.根據權利要求1-10任一項所述的方法，其中化合物I以藥學上可接受的鹽形式施用。13.根據權利要求1-10任一項所述的方法，其中化合物I以琥珀酸鹽形式施用。14.一種制成為單劑量形式的藥物組合物，其包含大于250mg的化合物I。15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含至少275mg的化合物I。16.根據權利要求14所述的藥...

【專利技術屬性】
技術研發人員：A·奧格瓦，
申請(專利權)人：武田藥品工業株式會社，
類型：發明
國別省市：