兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖作為藤黃酸增溶、促吸收載體的應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一種源于天然且可生物降解的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物及其膠束制備方法，以及作為口服難溶、難吸收性藥物藤黃酸的增溶、促吸收納米載體的應(yīng)用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)涉及利用兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物(OACS)作為難溶性藥物藤黃酸(GA)的增溶、促吸收納米載體，制備出溶解度大、吸收好的GA-OACS的納米藥物。
技術(shù)介紹
殼聚糖是自然界中唯一的堿性多糖，是一種陽(yáng)離子聚合物，具有生物黏附性，可延長(zhǎng)藥物在生物黏膜表面的滯留時(shí)間，殼聚糖所帶的正電荷基團(tuán)還可與表面帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜相互作用，增強(qiáng)膜通透性，從而增強(qiáng)黏膜對(duì)藥物的吸收。殼聚糖的促滲作用很有可能由于它對(duì)膜蛋白的顯著影響，所帶正電荷與細(xì)胞間緊密連接的開(kāi)放結(jié)構(gòu)相互作用，使細(xì)胞骨架蛋白由絲狀變?yōu)榍驙睿瑥亩勾蠓肿铀幬锟梢酝ㄟ^(guò)細(xì)胞旁路進(jìn)行跨膜吸收(vander LubbenIM,Verhoef JC,Borchard G,et al.Chitosan and its derivatives in mucosaldrug andvaccine delivery [J].Eur J Pharm Sc1.2001,14 (3):201-207 ;王智琪，張強(qiáng).滲透促進(jìn)劑對(duì)多肽類(lèi)藥物肺部 給藥促滲作用的機(jī)理.Acta Pharmaceutica Sinica, 2003, 38 (12):957-961 ;劉梅，陳小平.殼聚糖及其衍生物在肽類(lèi)口服給藥系統(tǒng)的應(yīng)用.國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2000，27 (6):351-354)。藤黃酸(Gambogic Acid, GA)是從中藥藤黃中提取的有效成分。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GA能夠抑制肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺癌以及白血病等多種人類(lèi)常見(jiàn)腫瘤，而且有效劑量范圍內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性高，對(duì)正常動(dòng)物造血系統(tǒng)和免疫功能則無(wú)明顯影響，毒副作用較低。但是由于GA溶解度低(< lyg/mL)，目前有專(zhuān)利使用L-精氨酸(GA-Arg)與藤黃酸形成復(fù)合物來(lái)制備藤黃酸的水溶液供靜脈注射用(Dai，J.G.(2003).The preparation of a kind of gambogic acid injection.CHN PatentCN03131511.9.； Jin, B., Dong, H., and Qiao, L.(2003).The preparation of a kind ofgambogic acid injection.CHN Patent CN02124510.X.；You, Q.D., Guo, Q.L., Ke, X.,Xiao, ff., Dai, L.L., and Lin, Y.(2003).The preparations of gambogic acid and itscompound.CHN Patent CN03132386.3.)。近年來(lái)，穿膜肽促進(jìn)生物大分子口服吸收和促進(jìn)基因轉(zhuǎn)染的研究比較多。穿膜肽通常指具有穿透細(xì)胞膜并轉(zhuǎn)運(yùn)藥物到細(xì)胞內(nèi)能力的一類(lèi)短肽，常少于30個(gè)氨基酸殘基，這些肽段有個(gè)共同的特性就是都帶正電荷，即一般富含堿性氨基酸如精氨酸或賴(lài)氨酸。精氨酸的胍基與脂雙分子層的磷脂可以形成氫鍵.氫鍵的形成以及胍基的強(qiáng)堿性(PKa 12.5)在控制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起著非常重要的作用，但精氨酸詳細(xì)的促滲機(jī)制目前還不清楚(Umezawa N, Gelman M A, Haigis M C, et al.Translocation of a beta-peptideacrosscell membranes.J Am Chem Soc, 2002,124 (3):368-369 ;朱敦院，張海玲，柏金根，等.精氨酸修飾殼聚糖提高基因轉(zhuǎn)染效率的研究.科學(xué)通報(bào)，2007，52:2199-2205)。目前聚合物膠束是藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)，它既可生物降解，又可形成藥物納米載體。聚合物膠束是以疏水基團(tuán)為內(nèi)核、親水基團(tuán)為外殼的分子有序聚集體，它可增溶疏水性藥物，對(duì)聚合物膠束的粒徑和表面特征的設(shè)計(jì)可有助于避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別，延長(zhǎng)體循環(huán)時(shí)間；一些帶有電荷的聚合物膠束可以保護(hù)基因、疫苗和蛋白質(zhì)藥物的活性，可作為生物大分子藥物的口服給藥系統(tǒng)。借鑒以上研究結(jié)果，如能將一定量精氨酸引入殼聚糖作為親水性，并能同時(shí)引入一定量疏水性基團(tuán)，形成具有一定粒徑和載藥能力的聚合物膠束，由于其親水基為具有與磷脂雙分子層具有極好的親和性和穿膜性的精氨酸，且已有專(zhuān)利報(bào)道精氨酸常用于增溶藤黃酸，因此制備而成的N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物(OACS)納米載藥膠束與傳統(tǒng)聚合物膠束相比，一定能更大程度地增加藤黃酸在水中的溶解度，還能利用精氨酸的穿膜作用提高藤黃酸的吸收效果，達(dá)到更好的治療效果。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)要解決的技術(shù)問(wèn)題是:用可生物降解的天然來(lái)源的殼聚糖作為原料，進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，使其形成具有兩親性的聚合物分子，即一端含親水基，且此親水基為具有與細(xì)胞膜良好親和性和穿透性的精氨酸；另一端含親脂基并且可在體內(nèi)進(jìn)行生物降解的聚合物，以適合于包載藥物形成納米聚合物膠束。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本專(zhuān)利技術(shù)提供技術(shù)解決方案如下。由下述通式表示的兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物:本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種藤黃酸的納米膠束，其特征在于，它主要是由藤黃酸和兩親性N?長(zhǎng)鏈烷基?N?精氨酸殼聚糖衍生物所組成，所述兩親性N?長(zhǎng)鏈烷基?N?精氨酸殼聚糖衍生物是由下述通式表示的：結(jié)構(gòu)式中n1，n2，n3為大于零的整數(shù)，A為L(zhǎng)?精氨酸或者其藥用鹽，B為6～12個(gè)碳的長(zhǎng)鏈烷基。FSA00000864741400011.tif

【技術(shù)特征摘要】
1.一種藤黃酸的納米膠束，其特征在于，它主要是由藤黃酸和兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物所組成，所述兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物是由下述通式表示的:2.權(quán)利要求1所述的藤黃酸納米膠束，其特征在于，它主要是由1-100份的藤黃酸和1-100份的兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物所組成。3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的所述的納米膠束，其特征在于:所述兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物中殼聚糖的分子量介于5000-500000，精氨酸取代度為I % 50 %，長(zhǎng)鏈烷基取代度為I % 50 %。4.權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述的所述的藤黃酸納米膠束，其特征在于:所述藤黃酸占制劑重量的I 50%。5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藤黃酸納米膠束的制備方法，其特征在于，它包括如下步驟: (1)按重量體積比稱(chēng)取兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基N-精氨酸殼聚糖衍生物1-50份，加入水1-100份，20-70°C水浴攪拌l_120min，制成載體溶液； (2)按重量體積比加入藤黃酸1-50份至載體溶液中，冰浴下探頭超聲Ι-lOOmin，重蒸水透析，過(guò)濾，即得載藥膠束溶液。6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藤黃酸納米膠束的制備方法，其特征在于，它包括如下步驟: (1)按重量體積比稱(chēng)取兩親性N-長(zhǎng)鏈烷基-N-精氨酸殼聚糖衍生物1-50份，加入水1-100份，20-70°C水浴攪拌l_120min，制成載體溶液； (2)按重量體積比稱(chēng)取 藤黃酸1-50份，溶于有機(jī)溶劑中，制成濃度為0.l-20g/L的藤黃酸的有機(jī)溶液； (3)逐滴滴加步驟...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：呂慧俠，喻樊，周建平，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：中國(guó)藥科大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：