可溶性鳥苷酸環化酶活化劑制造技術

式（I）的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其能夠調控身體的環磷鳥苷(“cGMP”)的生產，且通常適用于治療和預防與cGMP失衡有關的疾病。本發明專利技術此外涉及用于制備式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法、它們在治療和預防上述疾病中的用途和在制備用于該目的的藥物中的用途，以及包含式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物制劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】可溶性鳥苷酸環化酶活化劑
技術介紹
環磷鳥苷(cGMP)是一種重要的細胞內信使，其通過調控cGMP依賴性的蛋白激酶、磷酸二酯酶和離子通道而觸發許多不同的效應。實例是:平滑肌的松弛、凝血細胞活化的抑制，以及平滑肌細胞增殖的抑制和白細胞粘附的抑制。cGMP由微粒(particulate)和可溶性鳥苷酸環化酶生成，作為對許多細胞外和細胞內刺激的應答。在微粒鳥苷酸環化酶的情況下，刺激主要由諸如心房鈉尿肽或腦鈉尿肽等肽信使實現。相比而言，可溶性鳥苷酸環化酶(“sGC”)(它們是細胞溶質的異源二聚體血紅素蛋白)主要受酶促地形成的低分子量因子家族調節。最重要的刺激物是一氧化氮(“NO”)或密切相關的種類。諸如一氧化碳或羥自由基等其它因子的功能仍然在很大程度上不明。有人提出，NO與血紅素結合形成五配位的血紅素-亞硝酰基復合物，是NO的活化機制。伴隨的以基態與鐵結合的組氨酸的釋放，會將所述酶轉化成活性構象。每個有活性的可溶性鳥苷酸環化酶由一個α亞基和一個β亞基組成。已經描述了幾種亞基亞型，它們彼此在序列、組織特異性分布和在不同發育階段的表達方面存在差異。亞型α1和β1主要在腦和肺中表達，而β2特別地在肝和腎中發現。亞型α2被證實存在于人胎兒腦中。稱作％和β3的亞基分離自人腦，且與\和P1同源。更近的工作指出了 a2i亞基，該亞基含有在催化域中的插入物。所有亞基都表現出在所述催化域區域中的極大同源性。據推測，所述酶的每個異源二聚體含有一個血紅素，所述異源二聚體通過β1-Cys-78和/或β1-His-105結合，且是調節中心的一部分。在病理條件下，由于增加的自由基的出現，可以減少鳥苷酸環化酶活化因子的形成，或者可以促進它們的降解。形成的減少的sGC活化，通過減弱各種cGMP介導的細胞應答，而導致例如血壓升高、血小板活化或增加的細胞增殖和細胞粘附。結果，導致內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、穩定型或不穩定型心絞痛、血栓形成、心肌梗塞、中風或勃起功能障礙的形成。sGC的藥理學刺激會提供使cGMP生產正常化的可能性，并因此使得這樣的病癥的治療和/或預防成為可能。就sGC的藥理學刺激而言，已經使用這樣的化合物:所述化合物的活性是基于中間體NO釋放，例如有機硝酸酯類。該治療的缺點是，耐受性的形成和活性的降低以及因此所需的更高的劑量。Vesely在一系列出版物中描述了不是通過NO釋放而起作用的多種sGC刺激物。但是，所述化合物(其中大多數是激素、植物激素、維生素或天然化合物，例如，蜥蜴毒素)大部分對細胞裂解物中的cGMP形成僅具有弱的效果。D.L.Vesely, Eur.J.Clin.1nvest.,第 15 卷，1985，第 258 頁；D.L.Vesely, Biochem.Biophys.Res.Comm.,第 88 卷，1979,第 1244 頁。Ignarro 等人，Adv.Pharmacol.,第 26 卷，1994，第 35 頁證實了原卟啉IX對無血紅素的鳥苷酸環化酶的刺激。Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.,第116卷，1985，第307頁，描述了二苯基碘鎗六氟磷酸鹽的抗高血壓作用，并將該作用歸因于sGC的刺激.根據Yu等人，Brit.J.Pharmacol,第114卷，1995，第1587頁,異甘草素(其對分離的大鼠主動脈具有松弛作用)也會活化sGC。Ko等人，Blood第84卷，1994，第 4226 頁，Yu 等人，Biochem.J.第 306 卷，1995，第 787 頁，和 Wu 等人，Brit.J.Pharmacol.第116 卷，1995，第 1973 頁，證實了 1-芐基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC刺激活性，并證實了抗增殖作用和凝血細胞抑制作用。在歐洲專利申請號908，456和德國專利申請號19，744，027中描述了表現出sGC刺激活性的吡唑類和稠合的吡唑類。在文獻中已經提及一系列2-磺酰基氨基苯甲酸N-芳基酰胺化合物，它們的N-芳基攜帶硫基(thio)取代基。這些化合物(其中所述N-芳基通常攜帶可容易地被氧化的作為進一步的取代基的基團，例如，2個相對于彼此在對位的羥基，且在該情況下，所述化合物可以視作氫醌衍生物)是用于制備攝影材料的輔料(參見，例如，Chemical Abstracts 119，105757; 120，41858; 123，70224;或 126，257007)。英國專利公開號876，526 (ChemicalAbstracts 56, 15432e)公開了 3，5-二氯-2-甲基磺酰基氨基苯甲酸N-(5-氯-2-(4-氯苯基巰基)_苯基)_酰胺，其可以用于保護毛織物免于蠹的侵害。現在已經發現，本專利技術的化合物會實現鳥苷酸環化酶的強的活化，且因此適用于治療和預防與低cGMP水平有關的病癥。
技術實現思路
A本專利技術涉及這樣的化合物:所述化合物活化可溶性鳥苷酸環化酶，且是用于治療和預防疾病的有價值的藥學活性化合物，所述疾病是例如心血管疾病，諸如高血壓、心力衰竭、肺性高血壓、心絞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成或動脈粥樣硬化。式I的化合物本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.05.27 US 61/349,0651.一種具有結構式I的化合物或其藥學上可接受的鹽:2.有結構式IA的根據權利要求1所述的化合物:3.有結構式IA的根據權利要求1所述的化合物:4.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中5.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為芳基、雜芳基、雜環基、CN、-C (O) NRaR\ -NRaC (O) Rb、-C (O) ORa或_0Ra，所述芳基、雜芳基或雜環基任選地被1_3個取代基取代，所述取代基選自鹵代、OR、CNj(O)pRe或-C1-C6烷基，所述烷基任選地被1-3個取代基取代，所述取代基選自齒代或0R。6.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為-C1-C6烷基。7.有結構式II的根據權利要求1所述的化合物:8.有結構式III的根據權利要求1所述的化合物:9.根據權利要求1所述的化合物，它是10.根據權利要求9所述的化合物，它是11.根據權利要求9所述的化合物，它是:12.一種用于活化可溶性鳥苷酸環化酶的方法，所述方法包括下述步驟:施用對此有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。13.一種用于在患者中治療一種或多種選自下述的病癥的方法:心血管疾病、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、肺性高血壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風、心功能不全、肺張力過高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎功能不全、糖尿病或肝硬化，所述方法包括:給需要其的患者施用治療有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。14.一種用于在患者中預防一種或多種選自下述的病癥的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S拉哈文，JE斯特爾馬奇，CJ史密斯，H李，A懷特黑德，ST沃德爾，YH陳，S苗，OA奧爾諾斯基，J賈芬克爾，X廖，J常，X韓，J郭，JA格雷佩爾，LL布羅庫尼耶，K羅紹爾，ER帕米，
申請(專利權)人：默沙東公司，
類型：
國別省市：