本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種全新的具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬。本發(fā)明專利技術(shù)所解決的技術(shù)問題是提供具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬，利用尼扎替丁對服用布洛芬后的胃保護(hù)作用，其重量配比為：布洛芬或其藥用鹽15-120份，尼扎替丁1-40份。應(yīng)用尼扎替丁可實(shí)現(xiàn)改善布洛芬的胃副作用，達(dá)到胃保護(hù)作用的目的。而且本發(fā)明專利技術(shù)還克服了尼扎替丁與布洛芬配伍應(yīng)用導(dǎo)致尼扎替丁易降解，穩(wěn)定性差的技術(shù)缺陷，提供了可行的解決方案，為臨床安全有效的應(yīng)用布洛芬提供了一種新的選擇。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種全新的具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬。
技術(shù)介紹
布洛芬(ibuprofen)是治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的一線藥。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，疾病病情為反復(fù)發(fā)作，需要長期用藥。骨關(guān)節(jié)炎是一種由于關(guān)節(jié)軟骨退行性病變引起的關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙(包括關(guān)節(jié)畸形)的中老年常見疾病，我國骨關(guān)節(jié)炎的人數(shù)為I億人左右。骨關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)生理性退化的表現(xiàn)，尚無逆轉(zhuǎn)或中止該病進(jìn)展的藥物，所以也需長期用藥。但布洛芬具有胃腸道的副作用，可出現(xiàn)上腹不適、隱痛、惡心、嘔吐、飽脹、噯氣、食欲減退等消化不良癥狀。長期口服布洛芬的患者中，大約有30%的病人發(fā)生消化性潰瘍，甚至有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血或穿孔。所以，在服用布洛芬時(shí)需要加服胃腸道保護(hù)性的藥物。組胺H2受體選擇性拮抗劑是目前效果確切的預(yù)防和治療胃腸道潰瘍、消化不良的藥物。主要包括西咪替丁、乙溴替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、羅沙替丁醋酸酯和拉呋替丁等。其中尼扎替丁可抑制組胺與胃粘膜壁細(xì)胞組胺H2受體的結(jié)合，具有很強(qiáng)地抑制胃酸分泌的作用。該藥具有較好的藥物耐受性，它不抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系，且無抗雄性激素的作用。拉呋替丁為長效、強(qiáng)效的H2受體拮抗劑。羅沙替丁醋酸酯的抑酸作用強(qiáng)，還具有粘膜保護(hù)作用，也無抗雄性激素作用，不妨礙肝臟的藥物代謝。現(xiàn)有報(bào)道中，已有布洛芬與法莫替丁，布洛芬與拉呋替丁、布洛芬與雷尼替丁配伍應(yīng)用的報(bào)道，如CN101516368A, CN101257800A, CN102247371A。基于上述文獻(xiàn)報(bào)道，本專利技術(shù)的專利技術(shù)人在考察布洛芬與法莫替丁、拉呋替丁、雷尼替丁配合使用時(shí)發(fā)現(xiàn)，法莫替丁和拉呋替丁均不是對布洛芬造成的胃損傷保護(hù)效果最好的H2受體選擇性拮抗劑。本專利技術(shù)根據(jù)H2受體選擇性拮抗劑對布洛芬造成胃損傷的保護(hù)的機(jī)理，從多方面評估了幾種典型的H2受體選擇性拮抗劑的效果。對于雷尼替丁，它的主要副作用為損害肝功和抗雄性激素作用。而考察西咪替丁時(shí)，因西咪替丁為組胺H2受體選擇性拮抗劑第一代藥物，抑酸作用較弱，且抑制肝藥酶，副作用多，作用在同類拮抗劑中作用最弱，不是理想的選擇。乙溴替丁為達(dá)到治療作用需要的劑量是SOOmg/次，劑量太大，會給制劑造成困難。故專利技術(shù)人放棄篩選雷尼替丁、西咪替丁和乙溴替丁。專利技術(shù)人比較了尼扎替丁、法莫替丁、拉呋替丁和羅沙替丁醋酸酯等幾種典型H2受體選擇性拮抗劑對布洛芬造成的胃損傷的保護(hù)。 專利技術(shù)人經(jīng)過一系列考察，意外發(fā)現(xiàn)尼扎替丁在與布洛芬配伍應(yīng)用時(shí)，在抗?jié)兎矫婷黠@優(yōu)于其他組胺H2受體選擇性拮抗劑，故本專利技術(shù)的專利技術(shù)人采用尼扎替丁考察其對服用布洛芬造成的胃腸道副作用的保護(hù)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所解決的第一個(gè)技術(shù)問題是提供具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬，利用尼扎替丁對服用布洛芬后的胃保護(hù)作用。尼扎替丁 nizatidine為組胺結(jié)合于胃酸分泌細(xì)胞的胃酸分泌抑制劑，可阻止胃粘膜壁細(xì)胞組胺H2受體，從而具有很強(qiáng)地抑制胃酸分泌作用，屬于H2受體的選擇性拮抗齊U。采用尼扎替丁可減少病人消化道潰瘍的發(fā)生率；同時(shí)尼扎替丁具有較好的藥物耐受性，它不抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系，且無抗雄性激素的作用。它用于活動性十二指腸潰瘍，日用量300mg，良性胃潰瘍?nèi)沼昧?00mg，預(yù)防十二指腸潰瘍?nèi)沼昧?50mg。在評價(jià)胃保護(hù)作用時(shí)，評價(jià)了聯(lián)用不同H2受體選擇性拮抗劑后，胃粘膜的損傷和潰瘍較單用布洛芬減輕的程度。結(jié)果表明尼扎替丁具有最佳的胃粘膜保護(hù)作用，法莫替丁次之，兩者均能顯著減輕胃潰瘍。該結(jié)果顯示，尼扎替丁較其他幾個(gè)典型的H2受體選擇性拮抗劑包括拉呋替丁和羅沙替丁醋酸酯，能更好地減少布洛芬造成的潰瘍產(chǎn)生，甚至優(yōu)于法莫替丁。布洛芬通常會造成胃通透性增加，這往往是發(fā)生于潰瘍之前的征兆，故考察通透性能反映胃早期病變。結(jié)果表明，尼扎替丁和法莫替丁均顯著降低了蔗糖的通透率(p<0.0i),而拉呋替丁和羅沙替丁醋酸酯并沒有改善這一癥狀。值得一提的是，尼扎替丁組能法莫替丁組相比也有顯著性差異(ρ〈ο.01)，即尼扎替丁能較法莫替丁更好地防止胃組織通透性的變化。如我們所知，潰瘍減輕的程度是評價(jià)H2受體選擇性拮抗劑的直觀指標(biāo)，而對通透性的評價(jià)則是對還未直觀表現(xiàn)出來的損傷的評估，從這個(gè)層面上看，尼扎替丁也是幾種典型的H2受體選擇性拮抗劑中最優(yōu)的。在氧化物質(zhì)作用下，組織脂質(zhì)膜中的不飽和脂肪酸會發(fā)生氧化降解，可能導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)的改變和細(xì)胞膜內(nèi)酶失活，也會進(jìn)一步加重胃粘膜損傷。故評價(jià)組織中脂質(zhì)過氧化的程度也是評判組織損傷程度的指標(biāo)之一。組織中不飽和脂質(zhì)的過氧化主要是由于組織中某些活性氧化物如超氧陰離子(O2-)等引起的，H2受體選擇性拮抗劑具有清除活性氧化物的作用，即具有其抗氧化性，從本結(jié)果也說明了這一點(diǎn)。在幾個(gè)典型的H2受體選擇性拮抗劑中，又以尼扎替丁的抗脂質(zhì) 氧化的作用最強(qiáng)。胃損傷一般不僅體現(xiàn)在潰瘍上，胃腸潰瘍的生成主要是由于炎癥細(xì)胞浸潤造成的，炎癥細(xì)胞之所以會損傷正常細(xì)胞是取決于，一、這些炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧化物(通稱為Reactiveoxygen species,簡稱R0S) ;二、正常組織消除這些活性氧化物的能力。活性氧化物包括超氧自由基(02_)，過氧化氫(H2O2)、次氯酸(HOCl)和羥基自由基(0H.)等。由髓過氧化物酶-雙氧水-齒化物體系(即myeloperoxidase-H202_halide system)產(chǎn)生的在HOCl是強(qiáng)大的氯化氧化劑，它是活性氧化中細(xì)胞毒作用最強(qiáng)者之一。評價(jià)不同H2受體選擇性拮抗劑對髓過氧化物酶(即ΜΡ0)水平的影響，可以反映它們減少活性氧化物的能力，即胃組織保護(hù)能力。藥效學(xué)結(jié)果表明尼扎替丁和羅沙替丁醋酸酯均可以顯著降低MPO的量(p〈0.01)，而法莫替丁和拉呋替丁降低MPO量的作用很弱(p>0.05)。且尼扎替丁和羅沙替丁醋酸酯可以將MPO量降至與未經(jīng)過布洛芬處理的水平(p>0.05)。尼扎替丁處理組MPO的量顯著低于法莫替丁處理組(P〈0.05)，也顯著低于拉呋替丁處理組(p〈0.05)，提示尼扎替丁較法莫替丁和拉呋替丁均能更有效地降低MPO的水平。表明尼扎替丁在降低髓過氧化物酶水平方面有良好的表現(xiàn)。超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶是參與活性氧化物包括超氧自由基(02_)和過氧化氫(H2O2)代謝的重要酶，通過考察不同這一系列酶的活性，可以評價(jià)不同H2受體選擇性拮抗劑抗氧化的效果，也就反映了胃組織保護(hù)的能力。藥效學(xué)結(jié)果表明尼扎替丁、法莫替丁和羅沙替丁醋酸酯均有很好地恢復(fù)胃組織中抗氧化酶SOD和GPx的作用，其中尼扎替丁和法莫替丁效果相當(dāng)，且效果最優(yōu)，兩者均能使兩種酶水平恢復(fù)到布洛芬處理前的水平。羅沙替丁醋酸酯次之，而拉呋替丁的效果較弱。提示尼扎替丁能顯著提高多種重要的抗氧化酶水平，效果顯著。綜合上述藥效學(xué)研究結(jié)果，尼扎替丁較其他幾種典型的H2受體選擇性拮抗劑對布洛芬造成的胃損傷具有最全面、最理想的保護(hù)效果。應(yīng)用于本專利技術(shù)具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬時(shí)，根據(jù)兩者現(xiàn)有臨床使用量，活性成分包括布洛芬或其藥用鹽、尼扎替丁，其重量配比為:布洛芬或其藥用鹽15-120份，尼扎替丁 1-40份。具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬中布洛芬或其藥用鹽于尼扎替丁采用藥動學(xué)上有效本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬，其特征在于：活性成分包括布洛芬或其藥用鹽、尼扎替丁，其重量配比為：布洛芬或其藥用鹽15?120份，尼扎替丁1?40份。
【技術(shù)特征摘要】
2011.10.28 CN 201110332204.11.有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬，其特征在于:活性成分包括布洛芬或其藥用鹽、尼扎替丁，其重量配比為: 布洛芬或其藥用鹽15-120份，尼扎替丁 1-40份。2.據(jù)權(quán)利要求1所述的具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬，其特征在于:所述抗炎藥單位制劑中，活性成分包括100-800mg的布洛芬和25-200mg的尼扎替丁。3.據(jù)權(quán)利要求2所述的具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬，其特征在于:所述抗炎藥單位制劑中，活性成分包括200-800mg的布洛芬和50-100mg的尼扎替丁。4.據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬，其特征在于:所述抗炎藥是以布洛芬或其藥用鹽與尼扎替丁為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料制成的制劑。5.據(jù)權(quán)利要求4所述的具有胃腸道保護(hù)作用的復(fù)方布洛芬，其特征在...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄭瑀，魏于全，
申請(專利權(quán))人：四川大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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