本發(fā)明專利技術(shù)尋求不殘留有機溶劑、通過添加水迅速溶解且使均勻的水難溶性藥物內(nèi)包于嵌段共聚物而得到的藥品制劑的制造方法。本發(fā)明專利技術(shù)提供藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將水難溶性藥物與親水性片段及疏水性片段結(jié)合形成的嵌段共聚物在1種或2種以上的非水性溶劑中混合，并將根據(jù)需要加溫得到的混合液進行噴霧干燥。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及通過以下方法得到的水難溶性藥物與嵌段共聚物的復(fù)合物的制造方法，即將水難溶性藥物與親水性片段及疏水性片段結(jié)合形成的嵌段共聚物溶解和/或分散于非水性溶劑中，將該溶液和/或該分散液進行噴霧干燥。另外，本專利技術(shù)還涉及含有該復(fù)合物的藥品制劑的制造方法。
技術(shù)介紹
已知有使用由親水性片段與疏水片段構(gòu)成的嵌段共聚物作為藥物載體，形成封入非水溶性藥物的聚合物膠束的組合物及其制造方法。特別是作為親水性片段具有聚乙二醇衍生物、作為疏水性片段使用聚氨基酸或其衍生物的嵌段共聚物由于在水中比較容易地形成自聚合膠束，因此可以作為藥物遞送系統(tǒng)的載體使用(專利文獻I)。另外，專利文獻2、專利文獻3等中公開了將這種嵌段共聚物與水難溶性藥物溶解于有機溶劑中，蒸餾除去溶劑后，使其分散于水中的方法。專利文獻4中公開了通過噴霧干燥將水溶性藥品進行粉末化的方法。進而，專利文獻5中公開了通過噴霧冷卻將熔融性高分子進行粉末化的方法。現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1:日本專利第 2777530號公報專利文獻2:日本專利第3615721號公報專利文獻3:日本專利特開2003-342168號公報專利文獻4:日本專利特開平11-114027號公報專利文獻5:日本專利特公平7-41154號公報
技術(shù)實現(xiàn)思路
專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題在制備使水難溶性藥物內(nèi)包于嵌段共聚物而得到的高分子膠束溶液時，很難使水難溶性藥物均勻地在水中分散，因此通常采取以下方法:在揮發(fā)性的良溶劑中溶解后，在水中混合，使用透析法、液中干燥法等除去有機溶劑。但是這些方法中，很難完全除去殘留的有機溶劑，從作為藥品組合物管理其殘留量的必要性方面考慮，成為很大的問題。另外，也公開有以下方法，將水難溶性藥物與嵌段共聚物溶解于揮發(fā)性的良溶劑后，通過干燥除去溶劑，得到水難溶性藥物與嵌段共聚物的復(fù)合物，并作為干燥物進行水中分散。但是，基于得到的復(fù)合物的性狀，有可能為了進行水中分散而需要大的機械力，或者由于兩種成分對溶劑的溶解度不同而在干燥工序中對各成分生成濃度梯度，很難得到均勻的復(fù)合物。通過作為噴霧干燥法之一的噴霧干燥(SprayDry )法得到的干燥固體物質(zhì)的方法，為食品制造等中廣泛進行的方法，但是通常在使用的溶劑的沸點附近的氣氛下進行干燥。因此，就對熱不穩(wěn)定的藥品而言，盡管短時間暴露在高溫氣氛下也會導(dǎo)致雜質(zhì)量的增加，適用困難。雖然已知有在溫度比較低的氣氛下進行噴霧而干燥的限制性的方法，但含有熔點低的高分子成分時，由于高分子成分的熱塑性而很難得到干燥固體物質(zhì)。還公開有在某種高分子化合物中，通過將其熱熔融物進行噴霧冷卻的噴霧冷卻(Spray Cooling)法而得到微小固體物質(zhì)的方法。但是，為了得到具有適合噴霧的粘度的熔融物，高溫加熱是必要的，難以將其適用于含有藥品成分的制劑。另外，熔融物的粘度高的不適合噴霧，且由于高分子化合物的固有的物性，有可能出現(xiàn)即使快速暴露于低溫氣氛下也無法充分固化，形成棉花糖狀諸如絲狀的狀態(tài)，無法適用的情況。解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案本專利技術(shù)人為了解決上述問題進行認(rèn)真研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)以下方法:將水難溶性藥物與嵌段共聚物溶解于揮發(fā)性的非水溶劑中，并根據(jù)需要加溫至容許范圍內(nèi)后，通過在低溫氣氛下噴霧，充分干燥除去混合物中的非水性溶劑，進而，嵌段共聚物的低溫固化被溶劑的氣化熱促進，在通常的噴霧干燥條件下溶劑的干燥難的低溫氣氛下的噴霧干燥方法；而且成功得到了水難溶性藥物與嵌段共聚物復(fù)合化，并均勻分散的水分散性高的粉末。gp，本專利技術(shù)涉及以下(I) (5)。(I)藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將水難溶性藥物與親水性片段及疏水性片段結(jié)合形成的嵌段共聚物在I種或2種以上的非水性溶劑中混合，并將根據(jù)需要加溫得到的混合液進行噴霧干燥。(2)前述(I)記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將含有前述水難溶性藥物與前述嵌段共聚物的前述混合液進行加溫，在維持在該嵌段共聚物的熔點以下的氣流氣氛中進行噴霧干燥。(3)前述(I)或(2)記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將含有前述水難溶性藥物與前述嵌段共聚物的前述混合液加溫至25°C以上。 (4)前述(I)或(2)記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將含有前述水難溶性藥物與前述嵌段共聚物的前述混合液加溫至35°C以上。(5)前述(2)記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，噴霧干燥時的前述氣流氣氛為40°C以下。(6)前述(2)記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，噴霧干燥時的前述氣流氣氛為20°C以下。(7)前述(I) (6)中任一項記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其中，含有前述水難溶性藥物與前述嵌段共聚物的前述混合液中的前述非水性溶劑以外的成分的比例相對于前述混合液的總質(zhì)量為10質(zhì)量％以上。(8)前述(I) (7)中任一項記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，前述水難溶性藥物為水難溶性的抗癌劑、抗生素、抗風(fēng)濕劑或抗菌劑。(9)前述(I) (8)中任一項記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，前述水難溶性藥物為水難溶性的抗癌劑。(10)前述(I) (9)中任一項記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法,其特征在于，前述嵌段共聚物的前述親水性片段為聚乙二醇或其衍生物，且前述疏水性片段為聚天冬氨酸衍生物或聚谷氨酸衍生物。(11)前述(I) (10)中任一項記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，前述非水性溶劑為具有85°C以下的沸點的有機溶劑。(12)前述(11)記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，前述有機溶劑為選自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、異丙醇、己烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氫呋喃的I種或2種以上的溶劑。(13)前述(I) (12)中任一項記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，含有前述水難溶性藥物和前述嵌段共聚物的前述混合液進一步含有選自糖類、糖醇類、無機鹽類、表面活性劑的I種或2種以上的化合物。(14)前述(13)記載的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，前述表面活性劑為聚乙二醇、聚山梨醇酯或聚氧乙烯硬化蓖麻油或它們的混合物。(15)藥品制劑，其含有通過前述(I) (14)中任一項記載的制造方法得到的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物。專利技術(shù)效果根據(jù)本專利技術(shù)，可以將水難溶性藥物與親水性片段及疏水性片段結(jié)合形成的嵌段共聚物的混合物制成水分散性高且均勻的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物并能連續(xù)得到，另外，由于可以干燥除去溶劑得到復(fù)合物，因此殘留溶劑量的管理變得容易。使用本專利技術(shù)的制造方法，也可以將該復(fù)合物在無菌情況下制成粉末固體成分，如果直接填充則可以作為使用時溶解而使用的無菌注射制劑。另外，該復(fù)合物也可以作為中間工序的原材料使用，可以再溶解后制成注射用液體制劑也可以制成冷凍干燥制劑。具體實施方式 本專利技術(shù)的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將水難溶性藥物與親水性片段及疏水性片段結(jié)合形成的嵌段共聚物在I種或2種以上的非水性溶劑中混合，并將根據(jù)需要加溫得到的混合液進行噴霧干燥。本專利技術(shù)中干燥表示進一步包含蒸發(fā)除去非水性溶劑的含義。本專利技術(shù)的制造方法中使用的氣流中的噴霧干燥采用在非水性溶劑中溶解和/或本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2010.09.02 JP 2010-1965331.藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將水難溶性藥物與親水性片段及疏水性片段結(jié)合形成的嵌段共聚物在I種或2種以上的非水性溶劑中混合，并將根據(jù)需要加溫得到的混合液進行噴霧干燥。2.如權(quán)利要求1所述的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將含有所述水難溶性藥物與所述嵌段共聚物的所述混合液進行加溫，在維持在該嵌段共聚物的熔點以下的氣流氣氛中進行噴霧干燥。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將含有所述水難溶性藥物與所述嵌段共聚物的所述混合液加溫至25°C以上。4.如權(quán)利要求1或2所述的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，將含有所述水難溶性藥物與所述嵌段共聚物的所述混合液加溫至35°C以上。5.如權(quán)利要求2所述的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，噴霧干燥時的所述氣流氣氛為40°C以下。6.如權(quán)利要求2所述的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于:噴霧干燥時的所述氣流氣氛為20°C以下。7.如權(quán)利要求1 6中任一項所述的藥物-嵌段共聚物復(fù)合物的制造方法，其特征在于，含有所述水難溶性藥物與所述嵌段共聚物的所述混合液中的所述非水性溶劑以外的成分的比例,相對于所述混合液的總質(zhì)量為10質(zhì)量％以上。8.如權(quán)利要求1 ...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：本山順，
申請(專利權(quán))人：日本化藥株式會社，
類型：
國別省市：
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