治療性肽-聚合物綴合物、粒子、組合物以及相關方法技術

本文描述綴合物(例如，治療性肽-聚合物綴合物和蛋白質-聚合物綴合物)和粒子，所述綴合物和粒子可以用于(例如)治療如癌癥的病癥。本文還描述含有所述粒子的混合物、組合物和劑型，使用所述粒子(例如，用于治療病癥)的方法，包含所述綴合物(例如，治療性肽-聚合物綴合物和蛋白質-聚合物綴合物)和粒子的試劑盒，制造所述綴合物(例如，治療性肽-聚合物綴合物和蛋白質-聚合物綴合物)和粒子的方法，儲存所述粒子的方法，以及分析所述粒子的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】優先權要求本申請要求2010年8月20日提交的U.S.S.N.61/375，771和2011年4月21日提交的U.S.S.N.61/477，827的優先權，所述申請的內容均以引用的方式并入本文。
技術介紹
通過治療性肽的受控釋放來遞送治療性肽對于提供最佳使用和有效性是合乎需要的。受控釋放聚合物系統可以增加治療性肽的功效并且將患者依從性問題減少到最低限度。專利技術概述 本文描述可以在例如以下病癥的治療中用于例如遞送治療性肽或蛋白質的粒子:癌癥、炎癥性病癥(例如炎癥性病癥，包括由例如傳染性疾病造成的炎癥性病癥)或自身免疫性病癥、心血管疾病，或其它病癥(例如傳染性疾病)。總體上，粒子包含親水性-疏水性聚合物(例如，二嵌段或三嵌段共聚物)和治療性肽或蛋白質。在一些實施方案中，粒子還包含疏水性聚合物或表面活性劑。總體上，治療性肽被連接至聚合物，例如親水性-疏水性聚合物，或連接至(如果存在)疏水性聚合物。在治療性肽或蛋白質帶電荷的實施方案中，粒子還可以包含治療性肽的抗衡離子。本文還描述綴合物如治療性肽或蛋白質-聚合物綴合物，含有粒子或綴合物的混合物、組合物以及劑型，使用粒子(例如用于治療病癥)的方法，包含治療性肽或蛋白質-聚合物綴合物和粒子的試劑盒，制造治療性肽或蛋白質-聚合物綴合物和粒子的方法，儲存粒子的方法以及分析粒子的方法。在一方面，本公開的特征在于一種包含以下各物的粒子:a)多種疏水性聚合物；b)多種親水性-疏水性聚合物；以及c)多種治療性肽或蛋白質，其中多種治療性肽或蛋白質的至少一部分被共價連接至a)的疏水性聚合物或b)的親水性-疏水性聚合物。在一些實施方案中，粒子還包含疏水性部分，如殼聚糖、聚(乙烯醇)或泊洛沙姆(poloxamer)。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分未被共價連接至c)的治療性肽或蛋白質。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分被共價連接至c)的治療性肽或蛋白質，例如，a)的疏水性聚合物的至少一部分被共價連接至c)的單一治療性肽或蛋白質，或a)的疏水性聚合物的至少一部分被共價連接至c)的多種治療性肽或蛋白質。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分被直接共價連接至c)的治療性肽或蛋白質(例如，在疏水性聚合物的羧基末端或羥基末端處)。在一些實施方案中，c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分被經由連接基共價連接至疏水性聚合物。示例性連接基包括:包含使用“點擊化學”(例如，如在W02006/115547中描述)來形成的部分的連接基，和包含酰胺、酯、二硫化物、硫化物、縮酮、丁二酸酯、肟、氨基甲酸酯、碳酸酯、甲硅烷基醚或三唑(例如，酰胺、酯、二硫化物、硫化物、縮酮、丁二酸酯或三唑)的連接基。在一些實施方案中，連接基包含官能團，如可在生理條件下裂解的鍵。在一些實施方案中，連接基包含多個官能團，如可在生理條件下裂解的鍵。在一些實施方案中，連接基包含官能團，如本文描述的鍵或官能團，所述鍵或官能團不直接連接至通過連接基在連接基的末端鍵聯的第一或第二部分，而是處于連接基內部。在一些實施方案中，連接基可在生理條件下水解，連接基可在生理條件下酶促裂解，或連接基包含可以在生理條件下還原的二硫化物。在一些實施方案中，連接基不在生理條件下裂解，例如，連接基具有治療性肽或蛋白質不需要被裂解以便具有活性的足夠長度，例如，連接基的長度為至少約20埃(例如，至少約24埃)。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分通過治療性肽或蛋白質的氨基末端共價連接至c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分；a)的疏水性聚合物的至少一部分通過治療性肽或蛋白質的羧基末端共價連接至c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分；和/或a)的疏水性聚合物的至少一部分通過治療性肽或蛋白質的氨基酸側共價連接至c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分與可以阻抑疏水性聚合物或粒子的pH的部分偶合。示例性pH阻抑部分包括弱堿性鹽，如碳酸鈣、氫氧化鎂以及碳酸鋅，和質子海綿(例如，包括一個或多個胺基團)，如聚胺。在一些實施方案中，b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分被共價連接至c)的治療性肽或蛋白質。在一些實施方案中，b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分被共價連接至c)的單一治療性肽或蛋白質。在一些實施方案中，b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分被共價連接至c)的多種治療性肽或蛋白質。在一些實施方案中，b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分被直接共價連接至c)的治療性肽或蛋白質。在一些實施方案中，c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分經由連接基共價連接至b)的親水性-疏水性聚合物。示例性連接基包括:包含使用“點擊化學”(例如，如在W02006/115547中描述)來形成的部分的連接基，和包含酰胺、酯、二硫化物、硫化物、縮酮、丁二酸酯、肟、氨基甲酸酯、碳酸酯、甲硅烷基醚或三唑(例如，酰胺、酯、二硫化物、硫化物、縮酮、丁二酸酯或三唑)的連接基。在一些實施方案中，連接基包含官能團，如可在生理條件下裂解的鍵。在一些實施方案中，連接基包含多個官能團，如可在生理條件下裂解的鍵。在一些實施方案中，連接基包含官能團，如本文描述的鍵或官能團，所述鍵或官能團不直接連接至通過連接基在連接基的末端鍵聯的第一或第二部分，而是處于連接基內部。在一些實施方案中，連接基可在生理條件下水解，連接基可在生理條件下酶促裂解，或連接基包含可以在生理條件下還原的二硫化物。在一些實施方案中，連接基不在生理條件下裂解，例如，連接基具有治療性肽或蛋白質不需要被裂解以便具有活性的足夠長度，例如，連接基的長度為至少約20埃(例如，至少約24埃)。在一些實施方案中，b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分在疏水性聚合物的羧基末端或羥基末端處共價連接至c)的治療性肽或蛋白質。在一些實施方案中，b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分通過治療性肽或蛋白質的氨基末端共價連接至c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分。在一些實施方案中，b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分通過治療性肽或蛋 白質的羧基末端共價連接至c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分。在一些實施方案中，b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分通過治療性肽或蛋白質的氨基酸側共價連接至c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分。在一些實施方案中，粒子進一步包含多種其它治療性肽或蛋白質，其中其它治療性肽或蛋白質不同于c)的治療性肽或蛋白質，例如，多種其它治療性肽或蛋白質的至少一部分被連接至a)的疏水性聚合物和/或b)的親水性-疏水性聚合物中的至少一部分。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物的至少一部分是乳酸與乙醇酸的共聚物(即，PLGA)。例如，在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物的一部分是乳酸與乙醇酸的比率為約15: 85或25: 75至約75: 25或85: 15，例如，乳酸與乙醇酸的比率為約50: 50的 PLGA。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物具有約6至約12kDa，例如約8至約IOkDa的重量平均分子量。在其它實施方案中，a)的疏水性聚合物具有約4至約SkDa的重量平均分子量。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物具有約10至約IOOkDa的重量平均分子量。在一些實施方案中，a)的疏水性聚合物占本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.08.20 US 61/375,771;2011.04.21 US 61/477,8271.一種粒子，其包含: a)多種疏水性聚合物； b)多種親水性-疏水性聚合物；以及 c)多種治療性肽或蛋白質，其中所述多種治療性肽或蛋白質的至少一部分被共價連接至a)的疏水性聚合物或b)的親水性-疏水性聚合物中的任一種。2.如權利要求1所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的至少一部分未共價連接至c)的治療性肽或蛋白質。3.如權利要求1至2中任一項所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的至少一部分被共價連接至c)的治療性肽或蛋白質。4.如權利要求1至3中任一項所述的粒子，其中c)的所述治療性肽或蛋白質的所述至少一部分經由連接基共價連接至所述疏水性聚合物。5.如權利要求1至4中任一項所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的至少一部分通過所述治療性肽或蛋白質的氨基酸側鏈共價連接至c)的治療性肽或蛋白質的至少一部分。6.如權利要求1至5中任一項所述的粒子，其中b)的所述親水性-疏水性聚合物的至少一部分被共價連接至c)的治療性肽或蛋白質。7.如權利要求1至6中任一項所述的粒子，其中b)的親水性-疏水性聚合物的至少一部分被直接共價連接至c)的治療性肽或蛋白質。8.如權利要求1至7中任一項所述的粒子，其中c)的所述治療性肽或蛋白質的至少一部分經由連接基共價連接至b)的親水性-疏水性聚合物。9.如權利要求1至8中任一項所述的粒子，其中b)的所述親水性-疏水性聚合物的至少一部分通過所述治療性肽或蛋白質的氨基酸側鏈共價連接至c)的所述治療性肽或蛋白質的至少一部分。10.如權利要求1至9中任一項所述的粒子，其中所述粒子進一步包含多種其它治療性肽或蛋白質，其中所述其它治療性肽或蛋白質不同于c)的所述治療性肽或蛋白質。11.如權利要求1至10中任一項所述的粒子，其中所述多種其它治療性肽或蛋白質的至少一部分被連接至a)的所述疏水性聚合物和/或b)的所述親水性-疏水性聚合物的至少一部分。12.如權利要求1至11中任一項所述的粒子，其進一步包含抗衡離子。13.—種粒子，其包含: a)任選地多種疏水性聚合物； b)多種親水性-疏水性聚合物-綴合物，其中所述親水性-疏水性聚合物綴合物包含連接至帶電荷的肽或帶電荷的蛋白質的親水性-疏水性聚合物；以及 c)多種帶電荷的治療性肽或帶電荷的蛋白質，其中所述治療性肽或蛋白質的電荷與綴合至所述親水性-疏水性聚合物的所述肽或蛋白質的電荷相反，并且其中所述帶電荷的治療性肽或蛋白質與所述親水性-疏水性聚合物-綴合物的所述帶電荷的肽或所述帶電荷的蛋白質形成非共價鍵(例如，離子鍵)。14.如權利要求13所述的粒子，其中所述粒子大致上不含疏水性聚合物。15.如權利要求13或14所述的粒子，其中b)的所述綴合物的所述疏水性-親水性聚合物經由連接基共價連接至所述帶電荷的肽。16.如權利要求1至15中任一項所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的至少一部分為乳酸與乙醇酸的共聚物(即PLGA)。17.如權利要求16所述的粒子，其中a)的所述疏水性聚合物的一部分為乳酸與乙醇酸的比率為約50: 50的PLGA。18.如權利要求1至17中任一項所述的粒子，其中b)的親水性-疏水性聚合物的疏水性部分包含乳酸與乙醇酸的共聚物(即PLGA)。19.如權利要求18所述的粒子，其中b)的所述親水性-疏水性聚合物的疏水性部分包含乳酸與乙醇酸的比率為約50: 50的PLGA。20.如權利要求1至19中任一項所述的粒子，其中b)的親水性-疏水性聚合物的親水性部分包含PEG。21.如權利要求1至20中任一項所述的粒子，其中所述治療性肽包含約2至約60個氨基酸殘基。22.如權利要求1至21中任一項所述的粒子，其中所述治療性肽或蛋白質選自本文所述的治療性肽或蛋白質。23.如權利要求1至22中任一項所述的粒子，其進一步包含表面活性劑。24.如權利要求1至23中任一項所述的粒子，其中所述粒子的直徑小于約200nm(例如小于約150nm)。25.如權利要求1至24中任一項所述的粒子，其中所述粒子的(電位為約-20至約+20mV (例如約-5至約+5mV)。26.—種粒子，其包含: a)多種疏水性聚合物； b)多種親水性-疏水性聚合物；以及 c)蛋白質，其中所述蛋白質被共價連接至a)的疏水性聚合物或b)的親水性-疏水性聚合物。27.一種組合物，其包含如前述權利要求中任一項所述的多種粒子。28.—種試劑盒，其包含如前述權利要求中任一項所述的多種粒子或如前述權利要求中任一項所述的組合物。29.—種單一劑量單位，其...

【專利技術屬性】
技術研發人員：O·S·費策，J·黃，P·利姆索，PS·額，S·斯文松，
申請(專利權)人：天藍制藥公司，
類型：
國別省市：