一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法技術

本發明專利技術公開了一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步驟：A、用丙酮使膽酸分散均勻，然后加入濃硫酸溶解，滴加次氯酸鈉，反應完畢加水擠兌，過濾，水洗至中性，烘干，得到氧化還原產物的粗品；B、將步驟A中的粗品以丙酮溶解后加入足夠量的硅膠吸附粗品中的酸以及膽酸衍生物，吸附完畢后過濾得去氫膽酸的丙酮溶液，將所述丙酮溶液蒸干，加入氫氧化鈉溶液溶解后，滴加乙酸溶液，結晶析出去氫膽酸晶體，過濾，干燥，即得。本發明專利技術的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種工藝簡單，產品純度高，收率高，生產成本相對較低，安全可靠的藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及。
技術介紹
膽道系統疾病是指肝內外輸送膽汁的通道所發生的病變。該類疾病很多，也較常見。膽道是將肝細胞分泌的膽汁輸送到腸道的惟一通路，膽道某一部位一旦發生疾病，即可導致膽汁引流不暢，對人體危害很大。一些膽道系統疾病如肝內結石、化膿性膽管炎、腫瘤等，治療也較困難，可危及生命。其中，膽石癥是指膽囊和膽管發生結石的疾病，其發病原因主要概括為膽道感染、膽汁淤積和膽汁成分異常改變三個因素，在我國常見而多發。去氫膽酸有利膽和促進膽汁分泌作用，它可刺激肝細胞分泌大量低比重、低黏度的膽汁，促進膽汁的引流而有利于膽道和膽囊內細菌、炎癥性產物、毒素、膽砂和小結石的排出，起著沖洗清潔膽道系統的作用。臨床上主要適用于膽囊及膽道功能失調、膽囊切除術后綜合征、膽石癥、慢性膽囊炎及某些肝臟疾病和促進膽囊造影劑的排出等?！つ壳?，有關去氫膽酸氧化合成的經典方法有兩種:方法一，以丙酮作為溶劑，在攪拌的情況下，使膽酸在丙酮中分散均勻后，慢速滴加過量現配的濃硫酸一重鉻酸鉀氧化劑對膽酸進行氧化脫氫生成去氫膽酸。由于膽酸在丙酮中微溶，因此，當滴加氧化劑的時候，膽酸分子與氧化劑分子接觸不夠完全，造成最終收率較低；其次，由于反應引入了重金屬鉻，使得產品存在重金屬殘留的安全隱患。方法二，以乙酸溶液作為溶劑，加入緩沖鹽，攪拌使膽酸分散均勻后，慢速通入氯氣進行氧化。該方法與方法一同樣存在分子間接觸不均勻，造成反應收率低的問題，同時，反應過程中氯氣的消耗量大，并且容易造成泄漏。美國專利US2651642公開了一種采用叔丁醇對膽酸進行溶解，在加入一定量濃硫酸后，慢速滴加重鉻酸鹽進行氧化的方法。該方法利用了膽酸在叔丁醇中有一定的溶解度，加大了反應過程中分子間的有效碰撞，提高了效率和產率。生成去氫膽酸后，因其在叔丁醇里的溶解度低而直接析出。但該方法所用到叔丁醇的體積較大而且使用了重金屬鉻試劑，仍然存在重金屬殘留的安全隱患。原料藥的生產必須兼顧低成本、高產能、高收率、高純度、高安全系數以及環保六大方面，綜合設計合成工藝。方法一以及美國專利均使用了重鉻酸鹽作為氧化劑，引入了重金屬鉻，不僅反應后收集得到的鉻渣對環境造成了壓力，而且使得產品存在重金屬殘留的安全隱患，不符合《中華人民共和國藥典》異常毒性檢查對重金屬鉻殘留量的規定。方法二的收率較低，而且運用氯氣進行氧化容易造成氯氣的泄漏。因此，上述方法均存在著不足。
技術實現思路
本專利技術的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種工藝簡單，產品純度高，收率高，生產成本相對較低，安全可靠的藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法。為了達到上述目的，本專利技術采用以下方案:，其特征在于包括以下步驟:A、用丙酮使膽酸分散均勻，然后加入濃硫酸溶解，滴加次氯酸鈉，反應完畢加水擠兌，過濾，水洗至中性，烘干，得到氧化還原產物的粗品；B、將步驟A中的粗品以丙酮溶解后加入足夠量的硅膠吸附粗品中的酸以及膽酸衍生物，吸附完畢后過濾得去氫膽酸的丙酮溶液，將所述丙酮溶液蒸干，加入氫氧化鈉溶液溶解后，滴加乙酸溶液，結晶析出去氫膽酸晶體，過濾，干燥，即得。如上所述的，其特征在于步驟A中濃硫酸的質量濃度為60%-70%。如上所述的，其特征在于步驟A中濃硫酸的質量濃度優選為65%。如上所述的，其特征在于步驟A中膽酸與丙酮、濃硫酸、次氯酸鈉的用量比為:m (膽酸):v (丙酮):v (濃硫酸):v (次氯酸鈉)=Ikg:2-3L:1-2L:5-15L0如上所述的，其特征在于步驟A中膽酸與丙酮、濃硫酸、次氯酸鈉的用量比優選為:m (膽酸):v (丙酮):v (濃硫酸):v (次氯酸鈉)=Ikg:2.75L:1.5L:10L。如上所述的，其特征在于步驟A中滴加次氯酸鈉后，置于30-50°C下保溫反應4-8小時。優選為40°C和6小時。如上所述的，其特征在于步驟A中所述烘干為在70-90°C下鼓風烘干5小時。 如上所述的，其特征在于步驟B中所述的硅膠為B型硅膠。如上所述的，其特征在于所述的硅膠加入量為被吸附對象即殘余膽酸重量的30-70倍。如上所述的，其特征在于步驟B中所述的氫氧化鈉質量濃度為5%，氫氧化鈉溶液的用量為去氫膽酸固體的1-3倍摩爾量。如上所述的，其特征在于步驟B中所述乙酸溶液的體積濃度為10-30%。如上所述的，其特征在于步驟B中滴加乙酸溶液至PH3-4即可停止滴加。本專利技術合成方法中經過純化后的去氫膽酸鈉溶液，邊慢速攪拌邊慢速滴加乙酸溶液進行結晶，可以得到顆粒極細的白色粉狀結晶，過濾，鼓風干燥，揮去吸附的少量乙酸溶液即可得到干燥的產品，此干燥過程只需在70°C _90°C鼓風干燥箱進行4-5小時，干燥操作終點容易控制，當產品成自由流動狀，干燥過程就可結束，獲得的產品疏松且輕細。本專利技術合成方法中以丙酮、一定濃度濃硫酸的混合溶液對膽酸進行溶解，然后水浴保溫，緩慢滴加次氯酸鈉對膽酸進行氧化，得到的反應體系分兩相，上層為溶有去氫膽酸的丙酮相，下層為鹽水相；本專利技術合成方法中純化階段，氧化還原反應后的去氫膽酸粗品以丙酮溶解后，力口入硅膠對殘留的膽酸及其他膽酸衍生物進行吸附，去氫膽酸則分散在丙酮中，達到分離純化的目的。本專利技術以膽酸作為原料合成去氫膽酸的氧化反應本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步驟：A、用丙酮使膽酸分散均勻，然后加入濃硫酸溶解，滴加次氯酸鈉，反應完畢加水擠兌，過濾，水洗至中性，烘干，得到氧化還原產物的粗品；B、將步驟A中的粗品以丙酮溶解后加入足夠量的硅膠吸附粗品中的膽酸以及膽酸衍生物，吸附完畢后過濾得去氫膽酸的丙酮溶液，將所述丙酮溶液蒸干，加入氫氧化鈉溶液溶解后，滴加乙酸溶液，結晶析出去氫膽酸晶體，過濾，干燥，即得。

【技術特征摘要】
1.一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步驟: A、用丙酮使膽酸分散均勻，然后加入濃硫酸溶解，滴加次氯酸鈉，反應完畢加水擠兌，過濾，水洗至中性，烘干，得到氧化還原產物的粗品； B、將步驟A中的粗品以丙酮溶解后加入足夠量的硅膠吸附粗品中的膽酸以及膽酸衍生物，吸附完畢后過濾得去氫膽酸的丙酮溶液，將所述丙酮溶液蒸干，加入氫氧化鈉溶液溶解后，滴加乙酸溶液，結晶析出去氫膽酸晶體，過濾，干燥，即得。2.根據權利要求1所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟A中濃硫酸的質量濃度為60%-70%。3.根據權利要求2所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與丙酮、濃硫酸、次氯酸鈉的用量比為:m (膽酸):v (丙酮):v (濃硫酸):v (次氯酸鈉)=Ikg:2-3L:1-2L:5_15L。4.根據權利要求1所述的一種藥用高純度去氫膽酸的高效合成方法，其特征在...

【專利技術屬性】
技術研發人員：阮宇峰，張和平，劉遺松，霍延豪，梁待亮，周海香，黃文軍，劉驊，沈惠賓，邱國華，
申請(專利權)人：中山百靈生物技術有限公司，
類型：發明
國別省市：