激酶抑制劑及治療相關疾病的方法技術

本說明激酶抑制劑及治療相關疾病的方法描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺類化合物的分子結構，及其合成方法，以及使用該類化合物抑制激酶的方法和對B細胞有關的疾病的治療。

【技術實現步驟摘要】

本說明書描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺類化合物的分子結構，及其合成方法，以及使用該類化合物抑制激酶的方法和對B細胞有關的疾病的治療。
技術介紹
激酶的作用機理是從高能供體分子(如ATP)轉移磷酸基團到特定的分子，這一過程稱之為磷酸化。蛋白激酶通過磷酸化來改變特定蛋白的活性，從而控制并調節蛋白相關的信號傳導和對細胞其他作用。由于蛋白激酶在細胞信號傳導的重要作用，利用小分子化合物對于特定激酶的選擇性，有助于深入了解細胞的信號傳導過程。同時小分子化合物通過調節激酶的活性來控制 細胞的功能，使蛋白激酶在臨床疾病的治療中成為良好的藥物靶點。布魯頓酪氨酸激酶(Bruton，s tyrosine kinase, Btk),是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員。Btk在造血細胞中(除T淋巴細胞和原生質細胞)起到了關鍵的信息傳導作用，尤其是在自身免疫和炎性疾病發病機制中起重要作用的B細胞。Btk對許多重大的疑難疾病，例如類風濕性關節炎，淋巴瘤，和白血病顯示了良好的臨床療效。Btk在B細胞的發育，分化，繁殖，激活和存活的過程中起到了關鍵作用。Btk對B細胞的作用是通過控制B細胞受體(B-cell receptor,BCR)信號傳導通路得以實現的。Btk位于BCR的緊接下游。在BCR的刺激下，Btk將信號傳導至下游，經過一系列的信號傳導，最終導致細胞內的鈣動員和蛋白激酶C的激活。X-相連丙種球蛋白血癥(又稱為布魯頓綜合癥，XLA)是一種罕見的遺傳疾病。這些XLA患者體內無法產生成熟的B細胞。正常的B細胞通過制造抗體(稱為免疫球蛋白)用以抵抗外部的感染。因為缺乏B細胞和抗體，XLA患者會容易出現嚴重甚至致命的感染。進一步的研究發現，導致阻止B細胞發育的直接原因是Btk的基因突變。從而證實了 Btk在正常B細胞的發育和功能中發揮了極其重要的作用。Btk在B細胞有關的癌癥中成為令人注目的藥物靶點，尤其對B細胞淋巴瘤和白血病。細胞需要BCR的信號得以生長和繁殖。由于Btk是BCR信號通路中的不可缺少的主要成員。Btk抑制劑會阻斷BCR信號并誘導癌細胞凋亡。目前有兩個Btk抑制劑在美國進入臨床治療慢性淋巴細胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia, Cll)和小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SI I):PCI_32765 (臨床二期)和 AVL-292 (臨床一期)。(參見 SE Herman 等(2011),Blood 117(23):6287-96)。Btk 還與急性淋巴細胞白血病相關。急性淋巴細胞白血病是兒童中最常見的癌癥，并在成年患者中有不良的預后。遺傳分析發現在所有類型的白血病中，均顯示BTK表達的缺陷。有缺陷的Btk對白血病細胞有保護作用，使其免受細胞凋亡。Btk還是自身免疫性疾病治療的靶點。類風濕關節炎是一種慢性的自身免疫性疾病。Btk是B細胞的BCR信號和骨髓細胞的FC-Y信號的重要組成部分。Btk抑制劑預計將減少自身免疫性疾病的兩個主要組成部分:由B細胞產生的致病性的自身抗體和髓細胞產生的促炎癥細胞因子。在細胞實驗中，證實了 Btk抑制劑可以有效地減少自身抗體和促炎癥細胞因子。在膠原蛋白誘導患關節炎的老鼠中，Btk抑制劑減少了自身抗體在體內的水平，有效地控制了疾病。這些結果對于Btk在B細胞或骨髓細胞驅動的疾病過程中的功能有了新的認識，并提供了一個針對Btk治療類風濕關節炎令人信服的理由。(參見LAHonigberg等(2010)，Proc Natl Acad Sci USA107(29):13075-80o JA Di Paolo等(2011)，Nat Chem Biol 7(1):41-50.)Btk在炎性疾病的作用已經通過大鼠嗜堿性自血病細胞(RBL-2H3)模型得到證明。RBL-2H3是研究肥大細胞炎性疾病的常見模型。肥大細胞富含嗜堿性顆粒，在免疫球蛋白E(IgE)-介導的過敏性反應起主導作用。小分子干擾核糖核酸(small interfering RNA,siRNA)和LFM-A13( —個有效的Btk抑制劑)，可通過降低Btk的活性來降低肥大細胞引起的炎性反應:經siRNA和LFM-A13處理的RBL-2H3肥大細胞中，所釋放的促炎調停劑——組胺的含量減少了 20-25%。文獻中還報道了 Btk在異種免疫性疾病和血栓栓塞疾病中作為治療的靶點。因此，本專利技術的目的在于提供一類新的用于治療自身免疫性疾病、異種免疫性疾病、炎性疾病、癌癥、或血栓栓塞疾病的化合物。
技術實現思路
在本專利技術的一個方面中，提供了一種式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽:本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽：其中，W選自H，C1?6烷基，?(NH?CO)n?L?L3，?(CO?NH)n?L?L3，和?(NH?CO)n?NH?L?L3，其中L為鍵，C1?3亞烷基，或C2?3亞烯基，L3為任選地被1、2或3個選自以下的取代基取代的C3?8環烷基，芳基，或雜芳基：鹵素，氨基，C1?6烷基，C1?6烷氧基，鹵代C1?6烷基，n為整數0或1，X選自H，鹵素，和C1?6烷基，R1和R2彼此獨立地，相同地或不同地，選自H，C(O)和S(O)2；L1和L2彼此獨立地，相同地或不同地，選自任選地被C1?3烷基取代的C2?3烯基，和C1?3烷基?NHC(O)?C2?3烯基；前提是當R1為H時，L1不存在，以及當R2為H時，L2不存在。FSA00000598213100011.tif

【技術特征摘要】
1.一種式(1)的化合物，或其藥用可接受的鹽:2.根據權利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中 W 選自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n_L_L3，和-(NH-CO)n-NH-L_L3，其中 L為鍵或亞乙烯基， L3為任選地被I或2個選自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的環丙基，苯基，萘基，異噁唑基或苯并[d][l，3] 二氧雜環戊烯基，η為整數I。3.根據權利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中 X選自H，F，Cl，和甲基。4.根據權利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中 R1和R2彼此獨立地，相同地或不同地，選自H，C(O)和S (O)2; L1和L2彼此獨立地，相同地或不同地，選自C2_3烯基，和甲基-NHC (O)-乙烯基； 前提是當R1為H時，L1不存在，以及當R2為H時，L2不存在。5.根據權利要求1的化合物，或其藥用可接受的鹽，其中 ...

【專利技術屬性】
技術研發人員：潘崢嬰，李錫濤，
申請(專利權)人：北京大學深圳研究生院，
類型：發明
國別省市：