適用于治療對于多巴胺D3受體的調節有反應的疾病的芳基磺?；谆蚍蓟酋０啡〈姆甲寤衔镏圃旒夹g

本發明專利技術涉及適用于治療對于多巴胺D3受體的調節有反應的疾病的芳基磺?；谆蚍蓟酋０啡〈姆甲寤衔?。本發明專利技術涉及式I芳族化合物及其生理耐受酸加成鹽，其中A，X，Y，R1，R2，R1a，R2a，E，Ar如說明書中所定義。本發明專利技術還涉及式I化合物或其可藥用鹽在制備用于制備對用多巴胺D3受體配體治療敏感的病癥的藥物組合物方面的應用。

【技術實現步驟摘要】
適用于治療對于多巴胺D3受體的調節有反應的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物本申請是申請日為2005年10月14日的專利技術名稱為“適用于治療對于多巴胺D3受體的調節有反應的疾病的芳基磺?；谆蚍蓟酋０啡〈姆甲寤衔铩钡腜CT/EP2005/011091號專利技術專利申請的分案申請，原申請進入中國國家階段獲得的國家申請號為 200580035284.7.
技術介紹
本專利技術涉及新的芳基磺酰基甲基-和芳基磺酰胺取代的芳族化合物。所述化合物具有有價值的治療性質，并且適用于特別是治療對于多巴胺D3受體的調節有反應的疾病。神經元通過特別是G蛋白偶聯受體獲得其信息。大量物質通過這些受體施加其作用。其中一種物質是多巴胺。在存在多巴胺及其作為神經遞質的生理功能方面存在證實的發現。多巴胺能遞質系統中的障礙導致中樞神經系統疾病，包括例如精神分裂癥、抑郁癥和帕金森病。這些疾病和其它級別是用能夠與多巴胺受體相互作用的藥物來進行治療。直到1990年，已經在藥理學方面清楚地定義了多巴胺受體的兩個亞型，即D1和D2受體。最近，已經發現了第三種亞型，即D3受體，其似乎介導抗精神病藥物和抗帕金森藥物的某些作用(J.C.Schwartz 等人，The Dopamine D3 Receptor as a Target forAntipsychotics, in NovelAntipsychotic Drugs, Η.Y.Meltzer, Ed.Raven Press、NewYork 1992, p.135-144 ;M.Dooley 等人，Drugs and Aging 1998,12,495-514, J.N.Joyce,Pharmacology and Therapeutics 2001,90, pp.231-59〃 The Dopamine D3Receptor as aTherapeutic Target for Antipsychotic andAntiparkinsonian Drugs)。從此以后，多巴胺受體已經被分成兩個家族。一方面，是D2組，由％、03和D4受體組成，另一方面，是0工組，由D1和D5受:體組成?？紤]到D1和D2受:體是廣泛分布的，D3受:體似乎是區域選擇性表達的。因此，這些受體優先在邊緣系統以及半邊緣多巴胺系統中發現，尤其是在聽神經核中，但是也在其它區域例如扁桃體中也發現了。因為這種相對區域選擇性表達，D3受體被視為具有很少副作用的 靶標，并且有人假定，雖然選擇性D3配體將具有已知抗精神病藥物的性質，但是其將不具有他們的多巴胺D2受體介導的神經副作用(P.Sokoloff等人，Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim, Forsch,/DruRRes, 42 (I), 224 (1992) ;P.Sokoloff 等人.MolecularCloning and Characterization of aNovel Dopamine Receptor(D3)as aTarget for NeuroIeptics>Nature,347,146(1990))。WO 97/45403特別公開了對于多巴胺D3受體具有親合力的6-氨基四氫萘化合物。與它們對于D2受體的親合力相比，這些化合物當中的某一些對于多巴胺D3受體具有一定的選擇性。它們因此被提出適于治療中樞神經系統疾病。遺憾的是，它們朝著D3受體的親合力和選擇性僅是中等的，或者它們的藥理特性不令人滿意。因此，持續需要提供新化合物，這些新化合物具有高親合力和改善的選擇性。這些化合物應當還具有良好的藥理學特性，例如高的腦血漿比例、高的生物利用度、良好的代謝穩定性或降低的線粒體呼吸抑制。專利技術摘要本專利技術基于提供作為高度選擇性多巴胺D3受體配體的化合物的目的。所述目的出人意料地通過式I的芳基磺酰基甲基取代的芳族化合物和通過芳基磺酰胺取代的芳族化合物得以實現本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式I的芳族化合物?其中?Ar??是苯基或芳族5或6元C?連接的雜芳基，其中Ar可以攜帶1個基團Ra并且其中Ar亦可以攜帶1或2個基團Rb；?Ra選自C1?C6?烷基、C2?C6?鏈烯基、氟代C2?C6?鏈烯基、C3?C6?環烷基、C1?C6?烷氧基、氟代C1?C6?烷基、氟代C3?C6?環烷基、氟代C1?C6?烷氧基、C1?C6?羥基烷基、C1?C6?烷氧基?C1?C4?烷基、C1?C6?羥基烷氧基、C1?C6?烷氧基?C1?C4?烷氧基、COOH、NR4R5、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5，SO2NR4R5、C1?C6?烷基羰基、氟代C1?C6?烷基羰基、C1?C6?烷基羰基氨基、氟代C1?C6?烷基羰基氨基、C1?C6?烷基羰基氧基、氟代C1?C6?烷基羰基氧基、C1?C6?烷氧基羰基、C1?C6?烷硫基、氟代C1?C6?烷硫基、C1?C6?烷基亞磺?；?、C1?C6?烷基磺酰基、氟代C1?C6?烷基亞磺酰基、氟代C1?C6?烷基磺?；⒈交酋；?、苯基、苯氧基、芐氧基和3?7元雜環基，其中5個最后提及的基團可以攜帶1、2、3或4個選自鹵素、氰基、OH、氧代基、CN和基團Ra的基團。?Rb彼此獨立地選自鹵素、氰基、硝基、OH、甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，?基團Ra和一個基團Rb，如果存在并且連接在苯基的兩個相鄰的碳原子上，可以形成5或6元雜環或碳環，所述雜環或碳環與苯基稠合并且所述雜環或碳環是未取代的或者攜帶1、2或3個選自下列的基團：鹵素、NO2、NH2、OH、CN、C1?C6?烷基、C3?C6?環烷基、C1?C6?烷氧基、氟代C1?C6?烷基、氟代C3?C6?環烷基、氟代C1?C6?烷氧基、C1?C6?羥基烷基、C1?C4?烷氧基?C2?C4?烷基、C1?C6?羥基烷氧基、C1?C4??烷氧基?C2?C4?烷氧基、C1?C6?烷基羰基、C1?C6?烷基氨基、二?C1?C6?烷基氨基、C1?C6?烷基氨基羰基、二?C1?C6?烷基氨基羰基、氟代C1?C6?烷基羰基、C1?C6?烷基羰基氨基、氟代C1?C6?烷基羰基氨基、C1?C6?烷基羰基氧基、氟代C1?C6?烷基羰基氧基、C1?C6?烷氧基羰基、C1?C6?烷硫基、氟代C1?C6?烷硫基、C1?C6?烷基亞磺?；1?C6?烷基磺酰基、氟代C1?C6?烷基亞磺?；头鶦1?C6?烷基磺?；?條件是如果Ar是苯基，則R2a是氫且R2b是氫且A是CH2，Ar攜帶一個不同于甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的基團Ra和任選1或2個基團Rb；?X是N或CH；?Y是O、S、?CH＝N?、?CH＝CH?或?N＝CH?；?A是CH2、O或S；?E是CR6R7或NR3；?R1是C1?C4?烷基、C3?C4?環烷基、C3?C4?環烷基甲基、C3?C4?鏈烯基、氟代C1?C4?烷基、氟代C3?C4?環烷基、氟代C3?C4?環烷基甲基、氟代C3?C4?鏈烯基、甲?；駽1?C3?烷基羰基；?R1a是H、C2?C4?烷基、C3?C4?環烷基、C3?C4?鏈烯基、氟代C1?C4?烷基、氟代C3?C4?環烷基，或者R1a和R2一起為n是2或3的(CH2)n，或者R1a和R2a一起為n是2或3的(CH2)n；?R2和R2a彼此獨立地是H、CH3、CH2F、CHF2或CF3R3是H或C1?C4?烷基；?R4、R5彼此獨立地選自H、C1?C2?烷基、C1?C2?烷氧基和氟代C1?C2?烷基；并且?R6、R7彼此獨立地選自H、C1?C2?烷基和氟代C1?C2?烷基；?和這些化合物的生理耐受的酸加成鹽。?FSA00000789743300011.tif...

【技術特征摘要】
2004.10.14 US 60/618776;2005.08.26 US 60/7119421.式I的芳族化合物2.權利要求1的化合物，其中 Ar 是苯基或芳族5或6元C-連接的雜芳基，所述雜芳基含有I氮原子作為環原子和0、1、2或3個彼此獨立地選自O、S和N的另外的雜原子作為環原子，其中Ar攜帶I個選自下列基團的基團Ra:C2-C6-燒基、C3-C6-環燒基、C2-C6-燒氧基、氟代C2-C6-燒基、氟代C3-C6-環燒基、氟代C2-C6-燒氧基、NR4R5、1- B丫丙唳基、氮雜環丁燒-1-基、批咯燒-1-基或哌啶-1-基，其中最后四個提及的基團可以是氟代的，苯基和芳族5或6元C-連接的雜芳基，所述雜芳基含有I氮原子作為環原子和0、1、2或3個彼此獨立地選自O、S和N的另外的雜原子，其中最后兩個提及的基團可以攜帶1、2、3或4個選自鹵素和基團Ra的基團，并且其中Ar可以攜帶I或2個彼此獨立地選自下列基團的另外的基團Rb:鹵素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，并且其中 E是CH2或NR3，R3是H或C1-C4-烷基，并且 R1是C2-C4-燒基、C3-C4-環燒基、C3-C4-環燒基甲基、C3-C4-鏈稀基、氣代C1-C4-燒基、氣代C3-C4-環燒基、氟代C3-C4-環燒基甲基、氟代C3-C4-鏈烯基、甲酰基或C1-C3-燒基羰基； R4、R5彼此獨立地選自H、C1-C2-烷基和氟代C1-C2-烷基。3.權利要求1或2的化合物，其中Ar攜帶一個式Ra'的基團Ra4.權利要求3的化合物，其中基團Ra'選自異丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2_氣乙基、I,1-二氣乙基、2, 2_ 二氣乙基、2, 2, 2_ 二氣乙基、(R)-1-氣丙基、(S)-1-氣丙基、2_氣丙基、3_氣丙基、I，1- 二氣丙基、2, 2- 二氣丙基、3, 3- 二氣丙基、3, 3, 3- 二氣丙基、(R) _2_氣-1-甲基乙基、(S) _2_氣-1-甲基乙基、(R)-2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、(S) -2,2-二氣-1-甲基乙基、(R) _1，2- 二氣-1-甲基乙基、(S)-1, 2- 二氣-1-甲基乙基、(R) ~2,2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、(S)-2, 2, 2_ 二氣-1-甲基乙基、2_氣-1-(氣甲基)乙基、1-( 二氟甲基)-2，2_ 二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基環丙基、環丁基、1-氟環丙基、(R)-2，2-二氟環丙基、(S)-2, 2_ 二氣環丙基(R)-和(S) _2_氣環丙基。5.權利要求3的化合物，其中基團Ra/選自4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、4-(1，1-二氧代)硫代嗎啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、氮雜環丁烷-1-基、2-甲基氮雜環丁烷-1-基、(S)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基、(R)-2-甲基氮雜環丁烷-1-基、3-氟氮雜環丁燒-1-基、3_甲氧基氣雜環丁燒_1-基、3_輕基氣雜環丁燒-1-基、批略燒-1-基、批略燒-2-基、(S)-卩比咯燒-2-基、(R)_批咯燒-2-基、批咯燒-3-基、(S)-卩比咯燒-3-基、(R)-卩比咯燒-3-基、2-氟卩比咯燒-1-基、(S) -2-氟卩比咯燒-1-基、(R) -2-氟卩比咯燒-1-基、3-氟卩比咯燒-1-基、(S)-3-氟卩比咯燒-1-基、(R)-3-氟卩比咯燒-1-基、2, 2-二氟卩比咯燒-1-基、3, 3- 二氟卩比咯燒-1-基、2-甲基卩比咯燒-1-基、⑶-2-甲基卩比咯燒-1-基、(R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-甲基吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、⑶-1-甲基吡咯烷-2-基、(R)-1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基卩比略燒-3-基、(S)-1-甲基卩比略燒-3-基、(R)-1-甲基卩比略燒_3_基、2, 2_ 二甲基批咯燒_1_基、3, 3- 二甲基批咯燒-1-基、2- 二氟甲基批咯燒-1-基、(S) -2- 二氟甲基批咯燒-1-基、(R) -2-二氟甲基卩比咯燒-1-基、3-二氟甲基卩比咯燒-1-基、⑶-3-二氟甲基卩比咯燒-1-基、(R) -3- 二氣甲基卩比略燒-1-基、2_氧代卩比略燒-1-基、2_氧代_ **惡唑燒-3-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基和(R)-2-甲基哌啶-1-基。6.權利要求3、4或5的任何一項權利要求的化合物，其中基團IT攜帶1、2、3或4個氟原子。7.權利要求1的化合物，其中Ar攜帶一個基團Ra，所述基團Ra選自CHF2、CH2F,OCHF2和 OCH2F。8.權利要求1的化合物，其中Ar攜帶一個基團Ra，所述基團Ra選自5或6元雜芳基，所述雜芳基具有一個選自O、S和N的雜原子作為環原子并且可以另外具有1、2或3個氮原子作為環原子，并且其中5或6元雜芳基可以攜帶1、2或3個選自下列的取代基:鹵素、N02、NH2、OH、CN、C1-C6-燒基、C3-C6-環燒基、C「C6-燒氧基、氣代 C「C6-燒基、氣代 C3-C6-環燒基、氣代C1-C6-燒氧基、C1-C6-輕基燒基、C1-C4-燒氧基-C2-C4-燒基、C1-C6-輕基燒氧基、C1-C4-燒氧基-C2-C4-燒氧基、C1-C6-燒基擬基、C1-C6-燒基氨基、二 -C1-C6-燒基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二 -C1-C6-烷基氨基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-燒基擬基氨基X1-C6-燒基擬基氧基、氟代C1-C6-燒基擬基氧基X1-C6-燒氧基羰基、C1-C6-烷 硫基、氟代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、氟代C1-C6-烷基亞磺酰基和氟代C1-C6-烷基磺酰基。9.權利要求8的化合物，其中Ar攜帶一個雜芳基Ra，所述雜芳基Ra選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噴唑基、異' 惡唑基、I，3，4-噻二唑基、I，2，4-三唑基、I，2，3-三唑基和四唑基，其中雜芳基可以是未取代的或者可以攜帶1-3個選自下列的取代基:鹵素、C1-C4-燒基、C1-C4-燒氧基、氣代C1-C4-燒基和氣代C1-C4-燒氧基。10.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中Ar是苯基。11.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中Ar是苯基,所述苯基在苯環的4位上攜帶基團Ra。12.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中E是NR3。13.權利要求1-11中的任何一項權利要求的化合物，其中E是CH2。14.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中R1是正丙基、氟代直鏈C2-C3-燒基或1-丙稀-3-基。15.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中Rla是氫。16.權利要求1-14任一項的化合物，其中Rla是丙基、1-丙烯-3-基。17.權利要求1-14中的任何一項權利要求的化合物，其中Rla和R2或者Rla和R2a形成η是2或3的部分(CH2)n018.前述權利要求中的任何一項權利要求的化合物，其中Y是-CH= CH-,并且X是CH。19.式...

【專利技術屬性】
技術研發人員：K·德里舍，A·豪普特，L·昂格，S·C·特納，W·布拉杰，R·格蘭德爾，C·亨里，
申請(專利權)人：艾博特股份有限兩合公司，
類型：發明
國別省市：