一類新型的KCNQ鉀通道激動(dòng)劑、其制備方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一類具有以下通式I表示的結(jié)構(gòu)的KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其制備方法和在制備治療神經(jīng)性疾病等的藥物中的用途。本發(fā)明專利技術(shù)的化合物具有與現(xiàn)有技術(shù)中化合物Retigabine(瑞替加賓)相同或更佳的治療效果，并且更易于合成及儲(chǔ)存，同時(shí)不易發(fā)生氧化變質(zhì)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及一類新型的鉀離子通道激動(dòng)劑，其制備方法，以及該類鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制備治療神經(jīng)性疾病如癲癇、驚厥、神經(jīng)性疼痛、急性局部缺血性中風(fēng)以及神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
癲癇(epilepsy)是一種大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致的神經(jīng)功能失調(diào)綜合征，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)、精神、植物神經(jīng)等方面障礙，發(fā)病率近I %，嚴(yán)重威脅人類生命與健康。癲癇發(fā)生的神經(jīng)電生理基礎(chǔ)是神經(jīng)元過度同步放電，亦稱為癲癇樣放電。神經(jīng)興奮性失調(diào)是引發(fā)癲癇樣放電的主要原因。中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布的鉀、鈉、鈣離子通道的活動(dòng)的平衡決定著神經(jīng)元的興奮性，如果這種平衡失調(diào)，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)興奮性異常進(jìn)而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。鉀離子通道在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性方面發(fā)揮著重要的作用，其離子基礎(chǔ)是胞內(nèi)鉀離子濃度高于胞外，膜電位去極化激活通道后，帶正電荷的鉀離子外流，膜電位因而變負(fù)(負(fù)極化甚或超極化)，細(xì)胞興奮性降低。近年來對(duì)癲癇遺傳學(xué)的研究表明，鉀離子通道異常可直接導(dǎo)致癲癇(WuIff, H.等，Chem Rev 2008，108 (5)，1744-73.)，如良性新生兒家族性驚厥(BFNC)。電壓門控離子通道(VGICs)是繼蛋白激酶和G蛋白偶聯(lián)受體后第三大類信號(hào)傳導(dǎo)分子(Harmar,A.J.等，Nucleic Acids Res 2009, 37 (Database issue),D680-5.),在其 78個(gè)家族成員中，超過一半是鉀離 子通道，按其功能及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，鉀離子通道主要可以分為四大類:內(nèi)向整流鉀通道(U ;雙孔鉀通道(K2p);鈣激活鉀通道(Kca)及電壓門控鉀通道(Kv)(Wulff, H.等，Nat Rev Drug Discov 2009，8 (12)，982-1001.)。電壓門控鉀通道(Kv)是鉀通道超家族中的重要成員，共有12個(gè)成員(Κν1.X-Kv12.X)。其中KCNQ通道是電壓門控鉀通道的第7個(gè)成員(Κν7)，它包括五個(gè)亞型，分別命名為KCNQl到KCNQ5。與其它鉀通道相比，KCNQ通道激活閾值較低，在動(dòng)作電位閾值下(_60mV)即可打開，并且其激活緩慢，在持續(xù)去極化時(shí)也不失活，這些特點(diǎn)使KCNQ通道在調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性方面處于基礎(chǔ)水平，其開放可降低神經(jīng)興奮性，而功能抑制則可引起神經(jīng)細(xì)胞膜電位去極化，興奮性增強(qiáng)，誘發(fā)更多的神經(jīng)沖動(dòng)。基于KCNQ靶點(diǎn)的顯著優(yōu)點(diǎn)，其激動(dòng)劑被認(rèn)為是治療癲癇的有效藥物。該類鉀通道激動(dòng)劑通過激活鉀通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，不僅可用于治療癲癇，也可用于其它神經(jīng)興奮性過高引起的疾病如驚厥、神經(jīng)性疼痛、急性局部缺血性中風(fēng)以及神經(jīng)退行性疾病。已報(bào)道的KCNQ激動(dòng)劑主要有如下幾種:I)專利US5384330中公開的具有如下結(jié)構(gòu)的一些化合物。本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一類具有以下通式I的結(jié)構(gòu)的KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：L是連接基團(tuán)，為不存在，或選自或它們均可任選地被C1?C4烷基取代；R1選自：H，C1?C6烷基，可任選被羥基、氨基、C1?C4烷氧基、C1?C4烷基羰基、鹵素原子、C6?C10芳基或鹵代C6?C10芳基取代的C1?C6烷基，C3?C6環(huán)烷基，C1?C6烷基羰基，C1?C6烷氧基羰基，C1?C6烷胺基羰基，C2?C8鏈烯基，可任選被羥基、氨基、C1?C4烷基羰基、C1?C4烷氧基、鹵素原子、C6?C10芳基或鹵代C6?C10芳基取代的C2?C8鏈烯基，C5?C7環(huán)烯基，C2?C8鏈炔基，可任選被羥基、氨基、C1?C4烷基羰基、C1?C4烷氧基、鹵素原子、C6?C10芳基或鹵代C6?C10芳基取代的C2?C8鏈炔基或C6?C10芳基；R2選自鹵素原子、C1?C4烷氧基；R3選自：H，鹵素原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1?C4烷基羰基、C1?C4烷氧基羰基；X為O，S或NH；Y為不存在，O或NR7，其中R7選自H、C1?C6烷基、C2?C6鏈烯基、C2?C6鏈炔基、C3?C8環(huán)烷基；R4選自：C1?C6烷基，C2?C6鏈烯基，C2?C6鏈炔基或C6?C10芳基；R5選自：H，鹵素原子，氨基，C1?C6烷胺基，或R5與其相鄰的一起形成或的并環(huán)結(jié)構(gòu)；R6為H，C1?C6烷基，C3?C6環(huán)烷基；上述取代基中所述鹵素原子或鹵代基團(tuán)中的鹵素原子為F、Cl或Br。FDA0000102005390000011.tif,FDA0000102005390000012.tif,FDA0000102005390000013.tif,FDA0000102005390000014.tif,FDA0000102005390000015.tif,FDA0000102005390000016.tif,FDA0000102005390000017.tif...

【技術(shù)特征摘要】
1.一類具有以下通式I的結(jié)構(gòu)的KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽:2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽具有如通式II所述結(jié)構(gòu):3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽具有如通式III所述結(jié)構(gòu):4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽為以下化合物Kl至K39之一:5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KCNQ鉀通道激動(dòng)劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述KCNQ鉀通道激動(dòng)劑的藥學(xué)上可接受的鹽為所述化合物與與酸形成的鹽，所述酸選自為馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、水楊酸、乙酰水楊酸、天門冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、維C酸、沒食子酸、杏仁酸...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：南發(fā)俊，利民，高召兵，陳飛，張仰明，周平正，胡海寧，許海燕，劉晟，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：