選擇性雄激素受體調節劑的固體形態制造技術

本發明專利技術涉及選擇性雄激素受體調節劑的固體形態。具體而言，本發明專利技術涉及(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態及其制備方法。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態及其制備方法。
技術介紹
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉錄調節蛋白，其通過其內源性雄激素活性介導男性性發育和功能的誘導。雄激素通常被稱為男性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質在體內產生的類固醇，或者可以是在實驗室中合成的類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中起到重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量的產生和維持、前列腺生長、精子發生以及男性毛發分布(Matsumoto, Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23:857-75 (1994))。內源性甾體雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。睪酮是由睪丸分泌的主要類固醇，并且是在男性血漿中發現的主要循環雄激素。在許多外周組織中，睪酮被酶5α-還原酶轉化為DHT。因此認為，對于大多數雄激素作用而言，DHT起到胞內介質的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9:208-18(1995))。其它甾體雄激素包括睪酮的酯，如環戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環戍基丙酸酯、異已酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其他合成雄激素,如7-甲基-去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等人，“7Alpha_Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception,，，Ann.Med.，25:199-205(1993) ( “Sundaram”))。由于在男性性發育與功能中涉及AR，所以AR很可能是實現男性避孕或其它形式的激素替代治療的靶點。在基礎科學和臨床水平方面急需新的創新性方法來開發可用于以下的化合物:a)男性避孕；b)治療與激素有關 的多種病癥，例如與老年男性雄激素下降(ADAM)有關的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質疏松、脫發、貧血、肥胖、肌肉減少癥、骨質減少、骨質疏松、良性前列腺增生、情緒和認知改變及前列腺癌；c)治療與ADIF有關的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、肌肉減少癥、骨質減少、骨質疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發、肥胖、子宮內膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預防和/或治療干眼癥；f) 口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發病率、阻止前列腺癌或導致前列腺癌消退。在文獻中記載了多種藥物的多晶型物、溶劑化物和鹽賦予藥物新的性質。有機藥物小分子具有自組裝成為多種多晶型物形態的傾向，該多晶型物形態取決于促進自組裝的環境。熱介導效應和溶劑介導效應還可以導致將一種多晶型物形態轉化為另一種的變化。為了確保最終產物為其優選的多晶型物形態，在導致多晶型物形態變化的每種作用條件及方法下確定何種多晶型物形態最為穩定對于設計藥物制備方法是關鍵的。活性藥物組分(API)的不同多晶型物形態可以導致藥物的溶解度、溶出速率、藥代動力學及其最終在患者中的生物利用度和療效的變化。專利技術概沭在一實施方案中，本專利技術涉及(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態及其制備方法。在某些實施方案中，這種化合物由于它們的雄激素活性和合成代謝活性而有用。(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺為選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)，其可用于:a)男性避孕；b)治療多種與激素有關的病癥，例如與老年男性雄激素下降(ADAM)有關的病癥；c)治療與女性雄激素下降(ADIF)有關的病癥；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦；和/或；e)降低前列腺癌的發病率、阻止前列腺癌或導致前列腺癌消退；f) 口服雄激素替代和/或其它臨床治療和/或診斷領域。在一實施方案中，本專利技術提供了(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結晶形態。在一實施方案中，本專利技術提供了(R)或⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的無水結晶形態。在另一實施方案中，本專利技術提供了·組合物，該組合物包含治療量的(R)或(S) -N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的無水結晶形態的結晶形態以及適合的載體或稀釋劑。在一實施方案中，本專利技術提供了制備(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態的方法，所述方法包括在允許結晶的條件下，將(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約-20°C至+5°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到所述結晶形態。在一實施方案中，本專利技術提供了類結晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物。在另一實施方案中，本專利技術提供了組合物，該組合物包含(R)或⑶-N_(4-氰基_3_( 二氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-輕基-2-甲基丙酰胺的類結晶形態以及適合的載體或稀釋劑。在一實施方案中，本專利技術提供了制備類結晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的方法，該方法包括在約20-30° C的環境溫度下，將(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結晶的化合物。在一實施方案中，本專利技術提供了組合物，該組合物包含(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物的結晶固體形態及類結晶固體形態的混合物，以及適合的載體或稀釋劑。附圖說明在說明書的結尾部分特別指出并清楚地要求保護作為本專利技術的主題。然而，通過參考以下詳細說明同時閱讀附圖，可以最好地理解關于本專利技術的結構和操作方法，及其目的、特征和優點，其中:圖1圖示了化合物I的外消旋混合物的合成。圖2圖示了化合物S-1的(S)-對映異構體的合成。圖3圖示了化合物R-1的(R)-對映異構體的合成。圖4A-4D表示化合物S-1的固體形態的XRPD圖。4A-化合物S-1的固體形態A-Pl批；4B-化合物S-1的固體形態A-P2批；4C_化合物S-1的固體形態A-P3批；4D_化合物S-1的固體形態B’ -P4批。圖5A- 分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的拉曼光譜。在2CHT1分辨率下的激光功率設定為100mW。圖6A-6D分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的TG-FTIR光譜。條件包括在N2氣氛中的25°C /10.0/250°C的動態模式的工作溫度范圍。圖7A-7D分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的DSC譜。星號表示沉降效應，即所用機器的偽像(artifa本文檔來自技高網...

【技術保護點】
結晶形態A，其中所述結晶形態A為無水(S)?N?(4?氰基?3?(三氟甲基)苯基)?3?(4?氰基苯氧基)?2?羥基?2?甲基丙酰胺的結晶形態，其中所述形態的特征在于：a.在約以下°2θ(d值)角包括特征峰的X射線粉末衍射圖：5.6(15.9),9.9(8.9),15.0(5.9),21.8(4.1),22.3(4.0)；或者b.約82℃的熔點。FDA00002555074500011.jpg

【技術特征摘要】
2007.09.11 US 60/960,0121.結晶形態A，其中所述結晶形態A為無水⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_ (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態，其中所述形態的特征在于: a.在約以下。2Θ(d值人)角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:5.6(15.9),9.9(8.9)，15.0 (5.9), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0);或者 b.約82°C的熔點。2.如權利要求1所述的結晶形態A，其中所述形態的特征在于: a.在約以下。2Θ(d值A)角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:5.6(15.9),7.5(11.8),8.6 (10.3), 9.9 (8.9)，12.4 (7.1)，15.0 (5.9)，16.7 (5.3)，17.3 (5.1)，18.0 (4.9)，18.5 (4 8)，19.3 (4.6)，19.8 (4.5)，20.6 (4.3), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0)，23.4 (3.8)，23.9 (3.7)，24.6 (3.6)，24.9 (3....

【專利技術屬性】
技術研發人員：T·安，J·T·多爾頓，D·迪卡森，D·洪，T·G·伯德，
申請(專利權)人：田納西大學研究基金會，
類型：發明
國別省市：