五種度他雄胺雜質(zhì)的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種度他雄胺（DTS）的合成方法中所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況及其制備方法。由起始物料孕烯酮酸經(jīng)多步反應(yīng)制得度他雄胺，其中產(chǎn)生的雜質(zhì)如下：，以上雜質(zhì)的合成既有利于藥物分析方法的開發(fā)，更利于API產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種藥物化合物制備過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)，具體涉及一種度他雄胺制備方法中所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況及合成方法。
技術(shù)介紹
度他雄胺(dutasteride，DTS)，化學(xué)名為(5 α，17 β ) _N_[2，5_雙(三氟甲基)苯基]-3-0-4-氮雜雄留-1-烯-17-羧酰胺，是葛蘭素史克(GSK)公司研制的雙重5 α -還原酶抑制劑，于2003年6月被美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名Avodart，用于預(yù)防和治療良性前列腺增生。度他雄胺的合成方法公開于W095/07926, W095/07927, US4760071, US4377584,US4179453, US5670643和Bhattacharya, A.等人，J. Am. Chem. Soc.，110，3318(1988)。其原始專利W095/07926所報道的路線如下以孕烯酮酸(I)為起始物，首先進(jìn)行C-20位酰胺化，而后經(jīng)過C-4，5位和C-1，2位兩個部位的改造，從而制成DTS。

【技術(shù)保護(hù)點】
一種度他雄胺雜質(zhì)的制備方法，所述雜質(zhì)為DTSI?1、DTSI?2、DTSI?3、DTSI?4和DTSI?5，所述方法包括對這5種雜質(zhì)的制備，其中，雜質(zhì)DTSI?1的制備方法，步驟如下：將DTS溶于有機(jī)溶劑中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室溫滴加N,O?雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴畢室溫反應(yīng)6?10h，之后升溫至100?180℃反應(yīng)12?80h，冷卻，除去有機(jī)溶劑，將所剩溶劑經(jīng)混合溶劑洗滌，柱層析，得到DTSI?1。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種度他雄胺雜質(zhì)的制備方法，所述雜質(zhì)為DTS1-1、DTS1-2、DTS1-3、DTS1-4和DTS1-5，所述方法包括對這5種雜質(zhì)的制備，其中，雜質(zhì)DTS1-1的制備方法，步驟如下 將DTS溶于有機(jī)溶劑中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室溫滴加N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴畢室溫反應(yīng)6-10h，之后升溫至100-180°C反應(yīng)12-80h，冷卻，除去有機(jī)溶劑，將所剩溶劑經(jīng)混合溶劑洗滌，柱層析，得到DTS1-1。2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，雜質(zhì)DTS1-1的制備方法，步驟如下 將DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室溫滴加N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴畢室溫反應(yīng)8h，之后升溫至120°C反應(yīng)70h，冷卻，除去有機(jī)溶劑，將所剩溶劑經(jīng)5%NaHS03水溶液及二氯甲烷混合溶劑洗滌，分出有機(jī)溶劑，蒸干，經(jīng)柱層析得到DTS1-1。3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，雜質(zhì)DTS1-2的制備方法，步驟如下 步驟一將中間體6溶于有機(jī)溶劑中，加入甲酸，再分批加入碳酸鉀，之后升溫80-140°C反應(yīng)8-20h。冷卻，水稀，抽濾，烘干，經(jīng)柱層析，得到中間體9 ； 步驟二 將中間體9溶于有機(jī)溶劑中，加入酰化試劑，升溫25-80°C反應(yīng)O. 5-3h，升溫80-120°C，加入2，5- 二 (三氟甲基)苯胺，反應(yīng)8-18h。冷卻，水稀，抽濾，依次用酸堿溶液洗漆，烘干，得到中間體10; 步驟三將中間體10溶于有機(jī)溶劑中，加入DDQ與BSTFA，室溫反應(yīng)6_10h，之后升溫60-120°C反應(yīng)10-16h，冷卻，除去有機(jī)溶劑，將所剩溶劑經(jīng)混合溶劑洗滌，柱層析，得到DTS1-2。4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中，雜質(zhì)DTS1-2的制備方法，步驟如下 步驟一將中間體6溶于DMF中，加入甲酸，再分批加入碳酸鉀，之后升溫110°C反應(yīng)16h。冷卻，水稀，抽濾，烘干，經(jīng)柱層析，得到中間體9 ; 步驟二 將中間體9溶于吡啶中，加入POCl3，升溫70°C反應(yīng)lh，升溫110°C，加入2，5-二 (三氟甲基)苯胺，反應(yīng)12h。冷卻，水稀，抽濾，依次用2N鹽酸與10%碳酸鉀水溶液洗滌3次，烘干，得到中間體10; 步驟三將中間體10溶于甲苯中，加入DDQ與BSTFA，室溫反應(yīng)8h，之后升溫80°C反應(yīng)12h。冷卻，除去有機(jī)溶劑，將所剩溶劑經(jīng)5%NaHS03水溶液及二氯甲烷的混合溶劑洗滌，分出有機(jī)溶劑，蒸干，柱層析，得到DTS1-2。5.根據(jù)權(quán)...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孫潔，孔迪，王俊，楊琰，
申請(專利權(quán))人：華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，
類型：發(fā)明
國別省市：