一種鹿瓜多肽脂質體注射劑制造技術

本發明專利技術提供一種鹿瓜多肽脂質體注射劑，主要由鹿骨多肽、甜瓜子多肽、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、膽固醇、泊洛沙姆188、海藻糖或氯化鈉制成。與現有制劑相比，本發明專利技術的制劑大大提高了制劑的穩定性和生物利用度，釋藥平穩，提高了制劑產品的質量，減少了毒副作用，提高了制劑產品質量，療效更顯著。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種鹿瓜多肽的新制劑，具體涉及一種鹿瓜多肽脂質體注射劑及其制備方法，屬于醫藥

技術介紹
鹿瓜多肽由鹿科動物梅花鹿的骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子經分別提取后制成，主要含有骨誘導多肽類生物因子、甜瓜籽提取物、多種游離氨基酸和有機鈣、磷等成分。鹿瓜多肽中的骨誘導多肽類生物因子可有效促進機體內影響骨形成和吸收的骨源性生長因子的合成，包括骨形態發生蛋白(BMPs)，β-轉化生長因子(TGF-β)，成纖維細胞生長因子(FGF)等，從而具有多種生物活性，其主要藥理作用有促進細胞有絲分裂、分化作用、趨化作用和溶骨活性。其中BMPs是一組酸性低分子量糖蛋白，作為一種高效骨誘導物質，BMPs是間充質細胞向骨系細胞分化的最初信號分子，能誘導血管周圍游動的間充質細胞轉化為不可逆性的骨系細胞，即軟骨細胞和成骨細胞，從而促進骨痂形成，誘導新骨形成，促進骨折修復；此外，BMPs還可調節細胞外基質成份的改變，并通過與TGF-β和FGF相互之間的協調作用更好地誘導新骨形成，使骨組織更成熟。TGF-β則是一族具有多種功能的蛋白多肽，對成骨細胞及成軟骨細胞有促進分化或降低分化的雙重調節作用，與多種因子如細胞外基質和其他分化調節生長因子一起協同參與對細胞分化的調節JGF-β可促進細胞外基質合成，可以直接刺激成纖維細胞外基質的合成，并對其新合成的基質降解有顯著抑制作用；對于成骨細胞，TGF-β可促進其臺成I型膠原、骨粘連素和骨橋蛋白；同時，TGF- β對淋巴細胞和巨噬細胞的作用表明，它即能緩解炎性反應的破壞性，又能協助巨噬細胞來源的某些細胞因子在組織修復中發揮作用。FGF是一組肝素粘合多肽，可刺激細胞的趨向移動、增殖和分化，增加合成膠原的細胞的數量，促進骨膠原蛋白及非膠原蛋白的合成，增加骨鈣素的合成。甜瓜 籽提取物能降低骨折局部毛細血管通透性，減少炎性滲出，促進局部血運障礙的恢復；同時還能降低全血粘度及紅細胞聚集程度，改善骨痂局部的血液循環，為骨細胞提供一個良好的血供環境；另外還能抑制前列腺素的釋放，達到止痛效果；在促進骨折早期愈合中。甜瓜籽提取物與補充的骨誘導多肽類生物因子具有協同作用，促進骨源性生長因子的合成。本品還富含的多種游離氨基酸，為骨細胞合成BMPs、TGF-13 ,FGF等骨源性生物因子提供原料，促進骨源性生物因子的合成。此外有機鈣、磷離子可參與鈣磷代謝，維持骨容量。鹿瓜多肽具有調節骨代謝、刺激成骨細胞增殖、促進新骨形成的作用，亦可調節鈣鱗代謝，增加骨鈣沉積，防止骨質疏松，并具有抗炎、鎮痛、抗風濕等作用。臨床上鹿瓜多肽用于治療骨質疏松癥、骨折不愈合、風濕類風濕性關節炎、腕舟狀缺血性壞死、軟組織損傷坐寸ο專利CN1883536A公開了一種口服鹿瓜多肽組合物及其制備方法，口服鹿瓜多肽組合物按重量份數比的多肽和賦形劑組成，其制備方法包括鹿骨多肽的提取、甜瓜子多肽的提取和口服多肽組合物的制備三個步驟；專利CN101461834A公開了一種鹿瓜多肽藥物組合物口服制劑及其制備方法，該方法首先制備鹿骨提取液，接著制備甜瓜子提取液，最后將鹿骨提取液和甜瓜子提取液合并，得到所述的鹿瓜多肽藥物組合物口服制劑。然而鹿瓜多肽口服的吸收量少，生物利用度差，導致療效差，不適合臨床應用。目前上市銷售的鹿瓜多肽制劑主要為鹿瓜多肽注射液和鹿瓜多肽凍干粉針劑。專利CN1579542A公開了注射用鹿瓜多肽及其制備工藝，由多肽類物質和賦形劑制備成凍干粉針劑；專利CN1742778A公開了一種注射用鹿瓜多肽藥物組合物及其制備方法，它含有鹿骨提取物、甜瓜子提取物和一種或多種賦形劑制成。然而鹿瓜多肽注射液中的肽類物質易聚合成大分子，其中的堿和鞣質可加速這種聚合反應，因此鹿瓜多肽注射液在保存過程中易聚合，導致臨床過敏反應增加，同時不利于長期存放；鹿瓜多肽的凍干粉針劑在長期放置過程也存在穩定性差的問題，導致有效成分的含量降低，生物利用度降低，影響了臨床應用。脂質體(liposomes)最早是1965年被英國Banghan等作為研究生物膜的模型提出的。是指將藥物包封于類脂質雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統的一種新劑型。脂質體作為藥物載體，具有諸多優點如脂質體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態反應和免疫反應；延緩釋放，降低體內消除速度；能有效地保護被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。人們通過研究發現，脂質體作為藥物的載體能夠控制藥物的釋放，提高藥物靶向性，減少藥物毒性和副作用，提高藥物療效。為了提高鹿瓜多肽的穩定性，增強其靶向性，本專利技術人對鹿瓜多肽的脂質體注射劑進行研究，取得了預料不到的效果，克服現有的鹿瓜多肽制劑存在的一系列問題，提高藥物的穩定性，延長藥物在體內的保留時間，長久發揮藥效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反應的發生率，改進治療速度和治療效果。制備脂質 體的挑戰在于選擇適當的脂質體組成成分和制法。由于脂質體的性質如穩定性、包封率、起效時間、在體內的循環時間、生物利用度和毒副作用等與脂質體的組成直接地密切相關，而脂質體的組成與所要包封的藥物性質直接地密切相關，因此，選擇什么樣的成分形成具有良好品質的鹿瓜多肽脂質體是首要解決的問題。
技術實現思路
為了形成品質優良的鹿瓜多肽脂質體注射劑，重要的是尋找能與鹿瓜多肽良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以及尋找能使脂質體形成穩定注射劑的賦形劑成分。為了實現上述目的，本專利技術人進行的大量研究和試驗，發現特定重量配比的鹿骨提取物鹿骨多肽、甜瓜子提取物甜瓜子多肽、二豆蘧酰磷脂酰膽堿、膽固醇、泊洛沙姆188、海藻糖或氯化鈉能制成品質優異的鹿瓜多肽脂質體注射劑，其中，藥物活性成分的包封率高，脂質體粒徑小且分布均勻，與現有技術中的鹿瓜多肽注射劑相比，本專利技術制劑的藥物活性成分在體循環中的保留時間顯著延長，藥物的生物相容性高，生物利用度明顯提高，療效明顯提聞。一方面，本專利技術提供一種鹿瓜多肽脂質體凍干粉針注射劑，其主要由以下重量配比的成分制成 鹿瓜多肽4份 二豆蔻Λ磷鱗堿 25-100份 膽固醇20-150份泊洛沙姆18820-100份海藻糖5-40份。其中，鹿瓜多肽由鹿骨提取物和甜瓜子提取物組成，兩者的比例為1:3-3:1 (以鹿骨多肽的重量甜瓜子多肽的重量計)。優選地，根據本專利技術的鹿瓜多肽脂質體凍干粉針注射劑主要由包括以下重量配比的成分制成 鹿瓜多肽4份 二豆蔻Bfc磷脂StlS堿 5O-100份 膽固醇50-100份泊洛沙姆WS40-M餘海藻糖5-40份 其中，鹿瓜多肽由鹿骨提取物和甜瓜子提取物組成，兩者的比例為1:3-3:1 (以鹿骨多肽的重量甜瓜子多肽的重量計)。一方面，本專利技術提供一種鹿瓜多肽脂質體注射液，其主要由以下重量配比的成分制成 鹿瓜多肽4份 二豆蔻酜磷脂酰膽堿 25-100份 膽固醇20-150份泊洛沙姆18820-100份氣化納9-18份其中，鹿瓜多肽由鹿骨提取物和甜瓜子提取物組成，兩者的比例為1:3-3:1 (以鹿骨多肽的重量甜瓜子多肽的重量計)。優選地，根據本專利技術的鹿瓜多肽脂質體注射液，主要由包括以下重量配比的藥物和賦形劑成分制成鹿本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種鹿瓜多肽脂質體注射劑，其特征在于由鹿骨多肽、甜瓜子多肽、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、膽固醇、泊洛沙姆188、海藻糖或氯化鈉制成。

【技術特征摘要】
1.一種鹿瓜多肽脂質體注射劑，其特征在于由鹿骨多肽、甜瓜子多肽、二豆蘧酰磷脂酰膽堿、膽固醇、泊洛沙姆188、海藻糖或氯化鈉制成。2.根據權利要求1所述的鹿瓜多肽脂質體注射劑，其特征在于其規格為2ml和10ml。3.根據權利要求1或2任一所述的鹿瓜多肽脂質體注射劑，其特征在于由以下重量份數比的成分制成 鹿瓜多肽4份 二豆蔻Λ磷脂醜膽堿 25-100粉膽固醇20-150份滅漆沙姆丨8820-00份海藻糖5-40份， 其中，鹿瓜多肽由鹿骨提取物和甜瓜子提取物組成，兩者的比例為1:3-3:1 (以鹿骨多肽的重量甜瓜子多肽的重量計)。4.根據權利要求1或2任一所述的鹿瓜多肽脂質體注射劑，其特征在于由以下重量份數比的成分制成 鹿瓜多肽4份 二豆蔻釀磷脂酰膽堿 25-100份膽固醇20-150份泊洛沙姆18820-100份氯化鈉9-18份， 其中，鹿瓜多肽由鹿骨提取物和甜瓜子提取物組成，兩者的比例為1:3-3:1 (以鹿骨多肽的重量甜瓜子多肽的重量計)。5.一種制備鹿瓜多肽脂質體注射劑的方法，其特征在于包括如下步驟 (1)取鹿骨，加入2-5倍量的注射用水100°C_125°C熱壓提取三次，每次I小時，合并提取液，調節PH值至4. 0，過濾，將濾液pH值調節至8. 5，過濾，然后將濾液的pH值調節至,7.0，超濾，收集分子量為小于5KD的超濾液濾液，減壓濃縮，冷凍干燥，制得鹿骨提取物，經HPLC法和福林酚法測定...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王平，
申請(專利權)人：海南百思特醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：