一種磷酸氟達拉濱的藥物組合物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及磷酸氟達拉濱，具體講，涉及一種磷酸氟達拉濱的藥用組合物。所述藥物組合物中含有磷酸氟達拉濱、氯化鈉和賦形劑，其中磷酸氟達拉濱：氯化鈉：賦形劑的重量比為10：1～5：6～12，優選10：1～3：6～10。所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優選甘露醇或山梨醇。本發明專利技術的磷酸氟達拉濱藥用組合物雜質含量低，穩定性高，適合臨床應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及磷酸氟達拉濱，具體講，涉及一種磷酸氟達拉濱的藥用組合物及其制備方法。
技術介紹
磷酸氟達拉濱為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，化學名稱為9 一 β —D 一阿拉伯酸一呋喃糖一 2 —氟腺嘌呤一 5 —磷酸鹽。分子式為C10H13FN507P，分子量為365. 2。可相對地抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。磷酸氟達拉濱是一種抗腫瘤藥，用于慢性淋巴細胞性白血病的治療。磷酸氟達拉濱在體內被快速地去磷酸化成為2F·-ara-A，后者可以被細胞攝取，然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶a、DNA引物酶和DNA連接酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶II的活性從而減少蛋白的合成。US2004006041公開了一種磷酸氟達拉濱注射液，該注射液由磷酸氟達拉濱、堿及水組成，該磷酸氟達拉濱注射液的PH范圍在5.5 7.1之間。雖然該專利技術通過控制注射液的PH，增強了注射液在短暫的高溫環境中的穩定性，但是該注射液的穩定性仍有待提高。針對磷酸氟達拉濱注射液的缺陷，國內也已經公開了一些磷酸氟達拉濱的凍干粉針，例如專利申請201110447906. 4公開了一種注射用磷酸氟達拉濱凍干制劑及其制備方法，該磷酸氟達拉濱凍干制劑主要由活性成分磷酸氟達拉濱和賦形劑制備而成，磷酸氟達拉濱和賦形劑的質量比為1 O. 5 2. O。但該專利申請的磷酸氟達拉濱中的雜質含量較高，臨床使用會具有一定的安全隱患。有鑒于此，特提出本專利技術。
技術實現思路
本專利技術的專利技術目的在于提出了磷酸氟達拉濱的藥物組合物。為了實現本專利技術的目的，采用的技術方案為一種磷酸氟達拉濱的藥物組合物，所述的藥物組合物中含有磷酸氟達拉濱、氯化鈉和賦形劑，其中，磷酸氟達拉濱氯化鈉賦形劑的重量比為10 :1 5 :6 12，優選10 I 3 :6 10。本專利技術的第一優選技術方案為所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優選甘露醇或山梨醇，更優選山梨醇。本專利技術的第二優選技術方案為所述的磷酸氟達拉濱為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本專利技術的第三優選技術方案為所述磷酸氟達拉濱晶體的制備方法為(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 :1 2 :1 3配制混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50 120g磷酸氟達拉濱固體的比例配制溶液,加熱至45 50°C,攪拌至完全按溶解；(2)在45 55°C條件下減壓蒸餾，當混合溶劑的體積減少至10 20%時，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至I 5°C，靜置養晶I 5小時；得到晶體后過濾，真空干燥2 4小時，得到磷酸氟達拉濱的晶體化合物。本專利技術的第四優選技術方案為在步驟(I)中，水丙酮、乙醇的體積比為5 1 2:1 2，進一步優選5 :1 :1 2。本專利技術的第五優選技術方案為在步驟(2)中，所述的降溫速度為O. 5 2°C /min,優選 I 1. 5°C /min。本專利技術的第六優選技術方案為在步驟(2)中，減壓蒸餾的溫度為47 50°C。本專利技術的第七優選技術方案為所述藥用組合物為凍干粉針劑和水針劑，優選凍干粉針劑。本專利技術的第八優選技術方案為所述凍干粉針劑的制備方法為1.按比例稱取處方量的磷酸氟達拉濱、賦形劑和氯化鈉；2.在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入處方量的賦形劑和氯化鈉，攪拌至完全溶解，再加入處方量的磷酸氟達拉濱，充分攪拌后加入2mol/L的氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為6. 5 7.5 ;3.加入O. 01% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，經O. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分均勻，配制好的溶液經O. 22 μ m的微孔濾膜進行終端過濾除菌，得濾液； 4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。下面對本專利技術的技術方案做進一步的解釋和說明。本專利技術采用溫和的方法重結晶，從而提高了磷酸氟達拉濱的純度，保證了其藥用組合物的用藥安全性，經高效液相色譜檢測，其純度可達99. 5%，并且無溶劑殘留，因此是一種非常安全的晶體，非常適用于制備各種藥物組合物制劑。經穩定性研究證實，本專利技術制備的磷酸氟達拉濱的晶體及藥物組合物的均具備良好的穩定性。本專利技術的磷酸氟達拉濱晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖如圖1所示；其制備方法為(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 :1 2 :1配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50 120g磷酸氟達拉濱固體的比例配制溶液,加熱至45 50°C,攪拌至完全按溶解；(2)在47 50°C條件下減壓蒸餾，當混合溶劑的體積減少至10 20%時，停止減壓蒸懼，將混合溶劑降溫至I 5°C,降溫速度為O. 5 2V /min,優選I 1. 5V /min ;靜置養晶I 5小時；得到晶體后過濾，真空干燥2 4小時，得到磷酸氟達拉濱的晶體化合物。本專利技術的磷酸氟達拉濱藥物組合物可制備成凍干粉針劑和水針劑，并優選凍干粉針劑。由于磷酸氟達拉濱不適合采用高溫滅菌，因而不適合制備成水針劑。本專利技術的磷酸氟達拉濱藥物組合物，在組合物中添加了一定量的氯化鈉，可加快磷酸氟達拉濱被吸收進入血液的速度，從而提高療效。并且，通過添加少量的氯化鈉，可以在減少賦形劑的用量的同時，保證磷酸氟達拉濱凍干粉針劑的凍干形態和復溶效果。附圖說明圖1為實施例1制備的磷酸氟達拉濱晶體的X-射線粉末衍射圖。本專利技術的具體實施方式僅限于進一步解釋和說明本專利技術，并不對本專利技術的內容構成限制。具體實施例方式實施例1(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 1 1配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入80g磷酸氟達拉濱固體的比例配制溶液，加熱至45°C，攪拌至完全按溶解；(2)在50°C條件下減壓蒸餾，當混合溶劑的體積減少至20%時，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至rc，降溫速度為2V Mn ;靜置養晶5小時；得到晶體后過濾，真空干燥4小時，得到磷酸氟達拉濱的白色結晶性粉末。制備得到的磷酸氟達拉濱通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經高效液相色譜檢測，其純度為99. 5% ;熔點為206 207°C。實施例2 (I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 2 2配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入IOOg磷酸氟達拉濱固體的比例配制溶液，加熱至50°C，攪拌至完全按溶解；(2)在50°C條件下減壓蒸餾，當混合溶劑的體積減少至10%時，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至5°C，降溫速度為1. 5°C /min，靜置養晶2小時；得到晶體后過濾，真空干燥2小時，得到磷酸氟達拉濱的白色結晶性粉末。制備得到的磷酸氟達拉濱通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經高效液相色譜檢測，其純度為99. 5% ;熔點為206 207°C。實施例3(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 2 1配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50 120g磷酸氟達拉濱固體的比例配制溶液,加熱至45°C,攪拌至完全按溶解；(2)在45°C條件下減壓蒸餾，當混合溶劑的體積減少至15%時，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至2°C，降溫速度為1°C /min ;靜置養晶4本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種磷酸氟達拉濱的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有磷酸氟達拉濱、氯化鈉和賦形劑，其中，磷酸氟達拉濱：氯化鈉：賦形劑的重量比為10：1～5：6～12，優選10：1～3：6～10。

【技術特征摘要】
1.一種磷酸氟達拉濱的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有磷酸氟達拉濱、氯化鈉和賦形劑，其中，磷酸氟達拉濱氯化鈉賦形劑的重量比為10 :1 5 :6 12，優選10 :1 3 :6 10。2.根據權利要求1所述的磷酸氟達拉濱的藥物組合物，其特征在于，所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優選甘露醇或山梨醇，更優選山梨醇。3.根據權利要求1所述的磷酸氟達拉濱的藥物組合物，其特征在于，所述的磷酸氟達拉濱為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。4.根據權利要求3所述的磷酸氟達拉濱的藥用組合物，其特征在于，所述磷酸氟達拉濱晶體 的制備方法為 (O按照水丙酮、乙醇的體積比為5 :1 2 :1 3配制混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50 120g磷酸氟達拉濱固體的比例配制溶液,加熱至45 50°C,攪拌至完全按溶解； (2)在45 55°C條件下減壓蒸懼，當混合溶劑的體積減少至10 20%時,停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至I 5°C，靜置養晶I 5小時；得到晶體后過濾，真空干燥2 4小時，得到磷酸氟達拉濱的晶體化合物。5.根據權利要求4所述的磷酸氟達拉濱的藥用組合物，其特征在于，在步...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鐘正明，劉春燕，王進宇，陳穎江，
申請(專利權)人：海南錦瑞制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：