多西環素金屬絡合物固體劑型制造技術

本發明專利技術涉及多西環素鈣金屬絡合物固體劑型。本發明專利技術還包括制備多西環素鈣絡合物固體劑型的方法。該方法包括步驟：(i)提供多西環素或者其生理學可接受鹽的水溶液；(ii)將上述水溶液與金屬鹽混合；(iii)再與堿混合，以增加所述水溶液的pH，從而形成多西環素鈣絡合物的混懸液；(iv)干燥所述混懸液，從而形成多西環素鈣絡合物的干顆粒。（*該技術在2024年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及多西環素金屬絡合物。更具體地，本專利技術涉及多西環素金屬絡合物固體劑型。相關
技術介紹
多西環素(6-脫氧-5-羥四環素一水合物)是一種廣譜抑菌化合物，它能有效地抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌和厭氧菌，以及螺旋菌、支原體、立克次體、衣原體和某些原生動物。其通過抑制細菌或者原生動物中蛋白合成起作用，能有效地殺死它們。通常在治療由這些有機體引起的細菌感染中使用它，所述感染例如尿道感染、上呼吸道感染、痤瘡、淋病、衣原體、炭疽、萊姆病等。當人們服用多西環素時，建議應當避免補鐵劑、多種維生素、補鈣劑、抗酸劑或者緩瀉藥。這些物質通過降低多西環素的體內吸收而副面地降低其功效。Villax的英國專利No.1, 360, 998公開了從粗反應混合物中分離α -6-多西環素的方法。該專利還公開了四環素的鈣鹽適于口服制劑，例如混懸劑。然而，已知多西環素的鈣鹽在堿性PH環境中特別不穩定。而且，Villax公開的方法使用有機溶劑，即甲醇。通常當有機溶劑被用于制備藥用活性成分時，通常不期望它們出現在包含藥用活性成分的固體劑型的制備過程中。顯然，由于殘存有溶劑，Villax公開的用于分離多西環素的制備方法不能用于制備適于人類給藥 的固體劑型。多西環素是味道非常苦的藥物。目前，僅可獲得多西環素金屬鹽如多西環素鈣的混懸劑。多西環素鈣絡合物混懸劑的優點在于其具有可接受的味道。但是發現許多人服用液體劑型是不方便的。由于沒有實際可供的選擇，即選擇多西環素金屬絡合物固體劑型，他們必須忍受上述不便。多西環素的另一來源是多西環素的海克酸鹽。然而，它可引起并發癥，例如食道潰瘍。對多西環素的固體劑型而言，將不會有這樣的問題。如果能夠獲得，多西環素鈣絡合物咀嚼片將不會引起食道潰瘍，因為該藥物不溶，因此，其將穿過食道環境而不會損害它。然而，制備多西環素金屬絡合物固體劑型是非常困難的。例如，不知如何在水混懸液中過濾多西環素金屬絡合物，例如多西環素鈣絡合物。現有技術的方法不能從水溶液中獲得相當純的多西環素金屬絡合物。專利技術簡述本專利技術涉及適于給藥的多西環素金屬絡合物固體劑型。本專利技術包括一種藥物組合物的固體劑型，所述藥物組合物包括(i)多西環素金屬絡合物和(ii) 一種或者多種可藥用賦形劑。本專利技術還包括制備多西環素金屬絡合物固體劑型的方法。該方法包括步驟.(i)提供多西環素或者其生理學可接受鹽的水溶液；( )將上述水溶液與金屬鹽混合；(iii)再與堿混合，以增加水溶液的PH，從而形成多西環素金屬的混懸液；和(iv)干燥混懸液，形成多西環素金屬絡合物干顆粒。任選地，上述方法可包括混合一種或者多種可藥用賦形劑的步驟。所述賦形劑可在干燥混懸液之前或者在形成多西環素金屬絡合物顆粒之后加入。而且，還可以對顆粒做進一步處理將顆粒填充入膠囊或者壓制成片。在另一個實施方案中，制備多西環素金屬絡合物固體劑型的方法包括步驟(i)提供多西環素或者其生理學可接受鹽的水溶液；(i i)將上述水溶液與金屬鹽混合；(iii)再與堿混合，增加水溶液的PH，從而形成多西環素金屬絡合物的混懸液；(iv)將混懸液與一種或者多種可藥用賦形劑混合以吸收水分，從而形成濕顆粒；和(V)干燥濕顆粒，形成多西環素金屬絡合物干顆粒。任選地，混合一種或者多種可藥用賦形劑的步驟可在濕顆粒形成后進行。而且，還可以對干顆粒做進一步處理將干顆粒填充入膠囊或者壓制成片。在另一個實施方案中，本專利技術涉及治療細菌感染的方法，其包含在有效期內給予需要的宿主安全有效量的多西環素金屬絡合物固體劑型。而且，本專利技術包括治療由微生物和/或細菌引起的疾病的方法，包括在有效期內給予需要的宿主安全有效量的多西環素金屬絡合物固體劑型。專利技術詳述為了本專利技術的目的，除非另有說明，給出的所有百分比表示重量百分比。本專利技術的多西環素金屬絡合物和活性成分以“安全有效量”使用。可以理解其意思是指確實能改善受治療的癥狀和/ 或病癥的化合物或組合物的足夠量，前提是該用量為可避免嚴重副作用的足夠低量。被認為是安全和有效的化合物(例如多西環素金屬絡合物)的用量依多種因素而定。例如，應當考慮受治療的病癥和病癥的嚴重性、年齡、體重、通常的健康情況、性別、日常飲食和受治療的患者的體質、治療的持續時間、當前治療情況、使用的具體活性成分、使用的具體可藥用賦形劑、給藥時間、給藥方式、排泄速率、藥物聯合及任何其它的相關因素。術語〃可藥用賦形劑〃可理解為意思是指本領域技術人員已知的任意生理學惰性的、藥用非活性物質，其與選擇使用的具體多西環素金屬絡合物的物理和化學特征是相容的。本專利技術涉及給藥予人類的適于藥用的多西環素金屬絡合物固體劑型，即任意殘存溶劑或者其它雜質以被認為是對人類消耗安全的水平存在。所述多西環素金屬絡合物可以是，例如多西環素鈣絡合物、多西環素鎂絡合物、多西環素鈉絡合物、或者多西環素鋅絡合物。多西環素金屬絡合物的一個優點是當將其給藥于使用者/患者時，多西環素和礦物源是有益的。例如，多西環素鈣絡合物片劑可提供給使用者/患者多西環素源和鈣源。本專利技術與現有技術的教導相反，現有技術教導鈣抑制四環素的吸收。然而，本專利技術人已經發現可從多西環素金屬固體中吸收治療量的多西環素，例如，如本專利技術教導的多西環素鈣絡合物的固體劑型。理想地，多西環素已經經過完全絡合。可理解為其意思是指至少約75%重量的多西環素是絡合的。更優選地，至少約90%已經絡合。然而，應當理解，可加入過量的多西環素或者金屬鹽以形成多西環素金屬絡合物。假定在固體劑型中，多西環素金屬絡合物含有的金屬和多西環素的摩爾比率為約O. 5至約3。優選地，所述比率為約1. 5至約2. 5，更優選地，為約1:2。本專利技術還包括與可藥用載體或者賦形劑和/或生物活性劑一起制成的藥物組合物。該組合物包括(i)多西環素金屬絡合物和(ii) 一種或者多種可藥用賦形劑。優選地，藥物組合物可制成粉末、膠囊、片劑、包衣片、氣霧劑、藥丸、咀嚼片、錠劑、明膠填充膠囊等。適宜的可藥用賦形劑包括，但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、成粒劑、溶劑、共溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、緩沖系統、抗氧化劑、藥物分級染料、顏料及其混合物。可使用的聚合物包括，但不限于，羥丙基甲基纖維素(HPMC)自身和/或與羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、丙烯酸樹脂例如Eudragit 、甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮或者其它市售的包衣膜制劑的聯合。適宜的增塑劑包括，但不限于，聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化單酸甘油脂、甘油醋酸酯及其混合物。填充劑的實例包括，但不限于，乳糖、蔗糖、麥芽糊精、甘露醇、淀粉、微晶纖維素及其混合物。可使用的潤滑劑包括，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石及其混合物。適宜的粘合劑包括，但不限于，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、卡波普、聚維酮、阿拉伯樹膠、瓜兒膠、黃原膠、西黃蓍膠、硅酸鈣、硅酸鋁鎂、乙基纖維素、預膠化淀粉及其混合物。特別優選甲基纖維素、卡波普、黃原膠、瓜兒膠、聚維酮和羧甲基纖維素鈉。可使用的崩解劑包括，但不限于交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、褐藻酸、粘土、離子交換樹脂及其混合物。表面活性劑的實例包括，但不限于，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于藥物給藥的包含多西環素鈣絡合物的固體劑型，其中所述絡合物由多西環素和鈣構成，且其中絡合物中所述多西環素與鈣的比例為1：0.5?3。

【技術特征摘要】
2003.07.25 US 60/490,1361.用于藥物給藥的包含多西環素鈣絡合物的固體劑型，其中所述絡合物由多西環素和鈣構成，且其中絡合物中所述多西環素與鈣的比例為1:0. 5-3。2.權利要求1的固體劑型，其中所述固體劑型選自粉末、顆粒劑、片劑、包衣片、明膠填充膠囊、藥丸和可咀嚼片。3.權利要求1或2的固體劑型，其中所述固體劑型是可咀嚼片。4.藥物組合物固體劑型，包括 (i)多西環素鈣絡合物，其中所述絡合物由多西環素和鈣以固體劑型形式構成，且其中所述多西環素與鈣的比例為1:0. 5-3 ;和 ( ) 一種或者多種可藥用賦形劑。5.根據權利要求4的組合物，其中所述可藥用賦形劑選自聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、成粒劑、溶劑、共溶劑、表面活性劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、緩沖系統、抗氧化劑、藥物分級染料、顏料及其混合物。6.權利要求4的組合物，其中所述可藥用賦形劑是微晶纖維素。7.制備包含多西環素鈣絡合物的固體劑型的方法，其中所述絡合物由多西環素和鈣構成，且其中所述多西環素與鈣的比例為1:0. 5-3，該方法包括步驟 (i)提供多西環素或者其生理學可接受鹽的水溶液； ( )將鈣鹽與所述水溶液混合； (iii)再與堿混合，以增加所述水溶液的PH，從而形成多西環素鈣絡合物的混懸液；和 (iv)干燥混懸液，形成多西環素鈣絡合物的干顆粒。8.權利要求7的方法，其中所述多西環素或其生理學可接受的鹽的水溶液是將多西環素或其生理學可接受的鹽溶于水溶液，形成約I至約8的pH范圍的溶液制備的。9.權利要求7的方法，其中所述鈣鹽為氯化鈣。10.權利要求7的方法，其中所述堿為氫氧化鈉。11.權利...

【專利技術屬性】
技術研發人員：T·M·德弗里斯，L·戈爾德，
申請(專利權)人：沃納奇爾科特有限責任公司，
類型：發明
國別省市：