熔融加工聚合物細(xì)胞狀劑型制造技術(shù)

本文提出了聚合物細(xì)胞狀劑型，所述聚合物細(xì)胞狀劑型表現(xiàn)出改善的立即釋放特性，同時(shí)維持高均勻度和令人滿意的機(jī)械特性(例如，用于允許必要的處理)。本文描述了一種剝落聚合物細(xì)胞狀劑型，其可經(jīng)由批量或甚至非批量(連續(xù)或半連續(xù)的)熔融加工進(jìn)行成本有效地制造。所述固體劑型具有獨(dú)特細(xì)胞狀微結(jié)構(gòu)，其特征在于多個(gè)開(kāi)放互連單元。所述單元壁包括活性成分以及賦形劑，所述賦形劑在生理?xiàng)l件下在生理流體(諸如胃腸流體和/或唾液)的存在下膨脹。

Melt processable polymeric cellular formulation

This paper presents the cellular polymer formulations, the polymer cellular immediate release dosage forms exhibit characteristic improvement, while maintaining the mechanical properties of high uniformity and satisfactory (for example, to allow the necessary processing). In this paper, a polymer cell type formulation is described which can be efficiently manufactured by batch or even non batch (continuous or semi continuous) melt processing. The solid dosage form has a unique cellular microstructure. The cell wall comprises an active ingredient and an excipient, which is expanded under physiological conditions in the presence of a physiological fluid such as gastrointestinal fluid and / or saliva.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求提交于2014年4月30日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No.61/986,262的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，并將該專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。
本專利技術(shù)整體涉及用于立即藥物釋放的微結(jié)構(gòu)、組成和方法。更具體地，在某些實(shí)施例中，本專利技術(shù)涉及細(xì)胞狀劑型。
技術(shù)介紹
藥物劑型是生物活性藥物物質(zhì)和藥物載體或賦形劑的制劑。它們可為在尺寸上從幾納米到幾毫米不等的固體、半固體(例如，軟膏)、液體、或氣體。幾十年來(lái)，最普遍的劑型一直是固體，特別是速釋口服片劑和膠囊。一般而言，它們由通過(guò)混合和壓實(shí)藥物和賦形劑顆粒復(fù)合而成的粒狀材料結(jié)構(gòu)構(gòu)成。劑型的微結(jié)構(gòu)和固態(tài)特性至關(guān)重要，決定了藥物在胃腸道的釋放速率以及藥物在生物靶的濃度分布。攝入后，粒狀速釋劑型被胃液滲透。顆粒之間的結(jié)合被切斷，從而將劑型崩解成其微粒成分。然而，制造粒狀劑型存在幾個(gè)問(wèn)題。該過(guò)程通常需要資源密集式的費(fèi)時(shí)分批處理，例如，混合、造粒、干燥、研磨和篩選，然后是壓片和包衣。藥物和賦形劑顆粒的混合和壓實(shí)受到顆粒分離的阻礙。該過(guò)程可能會(huì)形成溶解性差的聚集體。此外，對(duì)粒狀介質(zhì)的物理性狀的理論理解不徹底。這限制了對(duì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)過(guò)程的優(yōu)化條件，特別是在與過(guò)程控制的優(yōu)化、產(chǎn)品和過(guò)程開(kāi)發(fā)中所需的時(shí)間和資源，以及制造規(guī)模擴(kuò)大所需的時(shí)間和資源相關(guān)的領(lǐng)域。此外，在藥物劑型制造中，普遍存在不可接受的批次間差異，導(dǎo)致不合規(guī)格產(chǎn)品的浪費(fèi)以及昂貴的質(zhì)量控制。通過(guò)澆注或模制進(jìn)行劑型生產(chǎn)可以減少許多局限性。通過(guò)溶劑或通過(guò)熔融使物質(zhì)流體化，并且以液體形式對(duì)其進(jìn)行處理，從而實(shí)現(xiàn)可重現(xiàn)的預(yù)測(cè)的微觀結(jié)構(gòu)和特性。然而，多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，澆注劑型(尤其是在其由生物惰性和化學(xué)和物理穩(wěn)定的聚合物賦形劑組成的情況下)僅適合長(zhǎng)期釋放或緩釋。它們不適于立即藥物釋放，這是因?yàn)闈沧⒒|(zhì)抵抗溶解介質(zhì)的滲漏，導(dǎo)致藥物釋放速率低。盡管通過(guò)向制劑中添加大量高度可溶性小分子(例如，特定類型的糖或多元醇)或泡騰劑(例如，碳酸氫鈉)可以提高基于固體基質(zhì)的劑型的藥物釋放速率，但是，因?yàn)檫@些材料具有生物活性和/或會(huì)削弱劑型的穩(wěn)定性，添加此類材料通常屬于下策。因此，存在速釋性得到改進(jìn)并且具有均勻的成分含量的聚合物固體劑型的需求，其可以通過(guò)具有成本效益的可預(yù)測(cè)過(guò)程來(lái)制備。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本文提出了聚合物細(xì)胞狀劑型，該聚合物細(xì)胞狀劑型表現(xiàn)出改善立即釋放特性，同時(shí)維持高均勻度和令人滿意的機(jī)械特性(例如，用于允許必要處理)。本文描述了一種剝落聚合物細(xì)胞狀劑型，其可經(jīng)由批量或甚至非批量(連續(xù)或半連續(xù)的)熔融加工進(jìn)行成本有效地制造。聚合物細(xì)胞狀劑型具有獨(dú)特細(xì)胞狀微結(jié)構(gòu)，其特征在于多個(gè)開(kāi)放互連單元。單元壁包括活性成分以及賦形劑，該賦形劑在生理?xiàng)l件下在生理流體(諸如胃腸流體和/或唾液)的存在下膨脹。不希望受任何特定理論束縛，人們認(rèn)為，具有兩個(gè)或更多個(gè)不同尺寸的開(kāi)口的某些通道的存在通過(guò)毛細(xì)管壓力差允許生理流體的初始滲漏，然后該流體滲透至單元壁中，單元壁由于滲透的賦形劑而軟化，單元壁由于毛細(xì)管壓力而破裂，單元壁由于劑型片段的密度相比于溶解流體的密度的差值而破裂(例如，壁由于片段的浮力而破裂，和壁由于重力而破裂)，單元壁由于施加剪切力而破裂，或單元壁由于溶解介質(zhì)中靜水壓力的失衡而破裂。破裂單元壁可作為片段從結(jié)構(gòu)剝落，并且連同原有結(jié)構(gòu)一起將藥物釋放至溶解介質(zhì)中。固體含量的表面積與體積的比率由于剝落而增大；因而，結(jié)構(gòu)的剝落加速了藥物釋放。本文所提出的劑型具有單元壁的結(jié)構(gòu)和材料以促進(jìn)固體的片段剝落至溶解介質(zhì)(生理流體)中，從而加速藥物從聚合物細(xì)胞狀劑型釋放。固體劑型可例如經(jīng)由擠出(或其它形式的混合)和注射模制而熔融制造，其中注射氣體和/或超臨界流體(例如，氮?dú)饣蚨趸?以形成期望微結(jié)構(gòu)。因此，在一個(gè)方面，本專利技術(shù)涉及一種藥物固體劑型(例如，口服片劑或膠囊)，其包括一種或多種親水性賦形劑和一種或多種活性成分，其中該劑型具有帶有多個(gè)單元的細(xì)胞狀微結(jié)構(gòu)(例如，填充有氣體的大體凸形形狀的空隙，所述氣體與活性成分和賦形劑不反應(yīng)，例如N2、CO2和/或空氣)，細(xì)胞狀微結(jié)構(gòu)具有包括一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑的壁(例如，一種或多種活性成分嵌入一種或多種賦形劑中)，其中：(a)單元總數(shù)在固體劑型中的分?jǐn)?shù)為兩個(gè)或更多個(gè)互連單元的集群的一部分，所述分?jǐn)?shù)在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范圍內(nèi)；(b)單元具有在5μm至1200μm(例如，5μm至1000μm、10μm至1000μm)的范圍內(nèi)的平均尺寸(例如，平均通道寬度和/或平均內(nèi)徑)；(c)單元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm、3μm至300μm)的范圍內(nèi)的平均壁厚h0；(d)固體劑型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于約0.4)的范圍內(nèi)的相對(duì)于總體積的空隙體積分?jǐn)?shù)和(e)固體劑型具有大于1mm的至少一個(gè)維度(例如，長(zhǎng)度、寬度和/或厚度)。在某些實(shí)施例中，為互連單元的集群的一部分的全部單元的分?jǐn)?shù)在范圍的低端(例如，0.3至0.4)，其中賦形劑為高度可溶的，和/或具有低分子量(例如，PEG 8000)，并且在其它實(shí)施例中，為互連單元的集群一部分的全部單元的分?jǐn)?shù)在范圍的較高端(例如，0.8至1)，其中賦形劑為較不可溶的，和/或具有高分子量。在某些實(shí)施例中，單元尺寸的標(biāo)準(zhǔn)偏差(例如，固體劑型的所有單元之間)小于固體劑型中的平均單元尺寸(例如，其中平均單元尺寸小于100μm)(例如，并且其中單元尺寸的標(biāo)準(zhǔn)偏差小于平均單元尺寸的一半，其中平均單元尺寸在100μm至1200μm的范圍內(nèi))。在某些實(shí)施例中，單元壁厚的標(biāo)準(zhǔn)偏差(例如，在固體劑型中的所有單元壁之間)小于平均單元壁厚。在某些實(shí)施例中，一種或多種賦形劑在生理?xiàng)l件下(例如，在約37℃下，例如在由受試者攝入時(shí))為吸收生理流體的(例如，水、鹽水、唾液和/或胃腸流體)，此時(shí)一種或多種賦形劑暴露于生理流體(例如，并且其中生理流體滲透入固體劑型中的速率(例如，生理流體的正向滲透的速度)大于約h0/1800μm/s(例如，大于約h0/300μm/s、大于h0/150))。在某些實(shí)施例中，固體劑型具有這樣的組成和結(jié)構(gòu)，使得生理流體擴(kuò)散至所述固體(即，單元壁)中的有效擴(kuò)散系數(shù)不小于1·10-11m2/s(例如，不小于3·10-11m2/s、不小于6·10-11m2/s或不小于9·10-11m2/s)。在某些實(shí)施例中，在吸收生理流體(例如，水、鹽水、唾液和/或胃腸流體)(例如，以其飽和)時(shí)，一種或多種賦形劑的剪切粘度(例如，單獨(dú)地和/或其整體地，其中存在一種以上的賦形劑)不大于約100Pa·s(例如，不大于50Pa·s或不大于25Pa·s)。在某些實(shí)施例中，賦形劑在生理流體(例如，水、鹽水、唾液和/或胃腸流體)中的溶解度不小于約1g/1(例如，不小于10g/1、不小于30g/1或不小于50g/1)。例如，PEG具有約500g/l的溶解度。在某些實(shí)施例中，劑型的拉伸強(qiáng)度不小于約0.05N/mm2(例如，不小于約0.15N/mm2、不小于約0.25N/mm2或不小于約0.3N/mm2)。在某些實(shí)施例中，一種或多種賦本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種藥物固體劑型(例如，口服片劑)，包括一種或多種親水性賦形劑和一種或多種活性成分，其中所述劑型具有帶有多個(gè)單元的細(xì)胞狀微結(jié)構(gòu)(例如，填充有氣體的大體凸形形狀的空隙，所述氣體與所述活性成分和所述賦形劑不反應(yīng)，例如N2、CO2和/或空氣)，所述細(xì)胞狀微結(jié)構(gòu)具有包括所述一種或多種活性成分和所述一種或多種賦形劑的壁(例如，所述一種或多種活性成分嵌入所述一種或多種賦形劑中)，其中：(a)單元總數(shù)在所述固體劑型中的分?jǐn)?shù)為兩個(gè)或更多個(gè)互連單元的集群的一部分，所述分?jǐn)?shù)在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范圍內(nèi)；(b)所述單元具有在3μm至1200μm(例如，5μm至1000μm、10μm至1000μm)的范圍內(nèi)的平均尺寸(例如，平均通道寬度和/或平均內(nèi)徑)；(c)所述單元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm、3μm至300μm)的范圍內(nèi)的平均壁厚h0；(d)所述固體劑型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于約0.4)的范圍內(nèi)的相對(duì)于總體積的空隙體積分?jǐn)?shù)和(e)所述固體劑型具有至少一個(gè)大于1mm的維度(例如，長(zhǎng)度、寬度和/或厚度)。...

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2014.04.30 US 61/986，2621.一種藥物固體劑型(例如，口服片劑)，包括一種或多種親水性賦形劑和一種或多種活性成分，其中所述劑型具有帶有多個(gè)單元的細(xì)胞狀微結(jié)構(gòu)(例如，填充有氣體的大體凸形形狀的空隙，所述氣體與所述活性成分和所述賦形劑不反應(yīng)，例如N2、CO2和/或空氣)，所述細(xì)胞狀微結(jié)構(gòu)具有包括所述一種或多種活性成分和所述一種或多種賦形劑的壁(例如，所述一種或多種活性成分嵌入所述一種或多種賦形劑中)，其中：(a)單元總數(shù)在所述固體劑型中的分?jǐn)?shù)為兩個(gè)或更多個(gè)互連單元的集群的一部分，所述分?jǐn)?shù)在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范圍內(nèi)；(b)所述單元具有在3μm至1200μm(例如，5μm至1000μm、10μm至1000μm)的范圍內(nèi)的平均尺寸(例如，平均通道寬度和/或平均內(nèi)徑)；(c)所述單元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm、3μm至300μm)的范圍內(nèi)的平均壁厚h0；(d)所述固體劑型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于約0.4)的范圍內(nèi)的相對(duì)于總體積的空隙體積分?jǐn)?shù)和(e)所述固體劑型具有至少一個(gè)大于1mm的維度(例如，長(zhǎng)度、寬度和/或厚度)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述單元尺寸的標(biāo)準(zhǔn)偏差(例如，所述固體劑型的所有單元之間)小于所述固體劑型中的所述平均單元尺寸(例如，其中所述平均單元尺寸小于100μm)(例如，并且其中所述單元尺寸的標(biāo)準(zhǔn)偏差小于所述平均單元尺寸的一半，其中所述平均單元尺寸在100μm至1200μm的范圍內(nèi))。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的劑型，其中所述單元壁厚的標(biāo)準(zhǔn)偏差(例如，在所述固體劑型中的所述單元壁之間)小于所述平均單元壁厚。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述一種或多種賦形劑在生理?xiàng)l件下(例如，在約37℃下，例如在由受試者攝入時(shí))為吸收性生理流體的(例如，水、鹽水、唾液和/或胃腸流體)，此時(shí)所述一種或多種賦形劑暴露于所述生理流體(例如，并且其中所述生理流體滲透入所述固體劑型中的速率(例如，所述生理流體的正向滲透的速度)大于約h0/1800μm/s(例如，大于約h0/300μm/s、大于h0/150))。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述固體劑型具有這樣的組成和結(jié)構(gòu)，使得所述生理流體擴(kuò)散至所述固體(即，所述單元壁)的有效擴(kuò)散系數(shù)不小于1·10-11m2/s(例如，不小于3·10-11m2/s、不小于6·10-11m2/s或不小于9·10-11m2/s)。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中在吸收生理流體(例如，水、鹽水、唾液和/或胃腸流體)(例如，以其飽和)時(shí)，所述一種或多種賦形劑的剪切粘度(例如，單獨(dú)地和/或其整體地，其中存在一種以上的賦形劑)不大于約100Pa·s(例如，不大于50Pa·s或不大于25Pa·s)。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述賦形劑在生理流體(例如，水、鹽水、唾液和/或胃腸流體)中的溶解度不小于約1g/l(例如，不小于10g/l、不小于30g/l或不小于50g/l)。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型的拉伸強(qiáng)度不小于約0.05N/mm2(例如，不小于約0.15N/mm2、不小于約0.25N/mm2或不小于約0.3N/mm2)。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述一種或多種賦形劑包括聚合物，所述聚合物具有在1000g/mol至300000g/mol(例如，2000g/mol至200000g/mol或2000g/mol至150000g/mol)的范圍內(nèi)的重均分子量。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述一種或多種賦形劑包括聚乙二醇，所述聚乙二醇具有在4000g/mol至100000g/mol(例如，PEG 6000至PEG 90000或PEG 8000至PEG 70000，特別地其中PEG為唯一的或主要(>80％)賦形劑)的范圍內(nèi)的重均分子量。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型的所述壁由固體組成，所述固體具有不大于約0.1(例如，不大于約0.05；例如，大體無(wú)孔固體)的空隙體積分?jǐn)?shù)。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型的所述壁相對(duì)于總壁體積具有大于0.12的賦形劑體積分?jǐn)?shù)。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的劑型，還包括一種或多種快速侵蝕賦形劑(例如，蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麥芽糖醇和/或乳糖醇)(例如，其中所述一種或多種快速侵蝕賦形劑在由所述受試者攝入時(shí)各自具有大于約5×10-...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A·H·布萊斯，N·薩卡，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：A·H·布萊斯，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó);US