一種舒血寧脂質體注射液制造技術

本發明專利技術公開了一種舒血寧脂質體注射液，主要由銀杏葉提取物、二油酰磷脂酰膽堿、十八胺、聚氧乙烯烷基胺、焦亞硫酸鈉和氯化鈉制成。與現有技術相比，本發明專利技術的脂質體注射液大大提高了制劑的穩定性和生物利用度，提高了產品質量，減少了毒副作用，適合于工業化大生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種銀杏葉提取物的新型注射制劑，尤其是銀杏葉提取物的脂質體注射液及其制法，屬于醫藥

技術介紹
舒血寧注射液的成分為銀杏葉提取物，其有效成分主要為黃酮苷類和萜類內酯活性物質，包括槲皮素、山茶素、銀杏三酯、銀杏內酯、苦內脂等。銀杏是地球上最古老的植物之一，為銀杏科銀杏屬植物，該樹種生命力極強，上千年的樹齡并不罕見，堪稱植物界的“老壽星”。《本草綱目》中記載，銀杏葉可補心養氣，益腎潤肺，健腦醒神，延年益壽。現代醫學認為銀杏葉是天然的專一性血小板活化因子拮抗劑，其有效成分主要為黃酮苷類和萜類內酯活性物質，包括槲皮素、山茶素、銀杏三酯、銀杏內酯、苦內脂等。具有超氧化物歧化酶的活性、清除自由基效應及促進神經生長等作用。銀杏葉藥用始載于明代，沿用至今，對急性腦梗死、急性心肌梗死、冠心病、心絞痛等心腦血管疾病的治療有著確切的療效。舒血寧注射液在臨床用于心血管病及周圍循環障礙性疾病的治療，是通過多靶點多環節起作用的。它可以降低高同型半胱氨酸(Hcy)帶來的心血管風險；降低與動脈粥樣硬化發生、演變和發展有關的促炎因子血漿C反應蛋白(CRP);降低具有強烈的收縮血管和促進血小板聚集的血栓素B2 (TXB2);降低對細胞及細胞膜的結構和功能可造成種種損傷的血清過氧化脂質(LOP);降低廣 泛存在于各種組織和細胞中內源性縮血管活性物質內皮素(ET);降低作為血小板和內皮細胞活化程度的血液測定指標P選擇素(P-s);降低參與動脈粥樣硬化的初始、發展、斑塊糜爛、破裂及血栓并發癥全過程的可溶性血管外周血粒細胞表面粘附分子(⑶Ila);降低應激狀態下增高的神經內分泌激素(ACTH、ET、CORT, TXB2,PGI2),避免血管損傷加重；降低增高的血液流變學指標；降低病理損傷時升高的血漿腦鈉肽(BNP);降低促使神經細胞、血管平滑肌細胞發生凋亡，在細胞凋亡與細胞生存調節中發揮極其重要作用的糖原合成酶激酶3 β ;阻止白細胞的活化，抑制白細胞變形性的下降及黏附性的增加而減輕腦缺血后腦損傷；降低影響細胞順利吸收營養、氧氣、削弱細胞正常功能的蘊粵；降低引起蛋白質、核酸等生命大分子的交聯聚合，且具有細胞毒性的丙二醛(MDA)0同時，能提高患者體內消除生物體在新陳代謝過程中產生的有害物質，源于生命體的活性物質一SOD ;升高能舒張血管，抑制血小板黏附聚集、清除自由基、維持正常的心排血量，具有細胞保護作用的一氧化氮。隨著對銀杏葉制劑作用的研究，銀杏葉的各種制劑不僅在心腦血管疾病治療上得到了大家認可和應用，而且臨床也在慢性阻塞性肺疾病等其他疾病中進行應用。隨著研究的深入，銀杏葉制劑將會在臨床上得到更廣泛的應用。舒血寧注射液的標準規定是“以銀杏葉經提取制成的滅菌水溶液”。《中國藥典》一部銀杏葉提取物的制法為取銀杏葉，粉碎，用稀乙醇加熱回流提取，合并提取液，回收乙醇并濃縮至適量，加于已處理好的大孔吸附樹脂柱上，一次用水及不同濃度的乙醇洗脫，收集相應的洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，粉碎，即得。銀杏葉提取物在水中的溶解度較低，溶解性不足，隨溫度、存貯時間的變化易于產生沉淀物。因此造成目前上市的舒血寧注射液存在水溶性不好，存貯過程中有沉淀物產生、在低溫情況下出現澄清度不好、顏色變深、藥物的穩定性差、生物利用度低等問題。脂質體是用于各種目的密封脂質微囊。確切地說，通過脂質體的全身給藥，脂質體可以用來運送治療劑到達靶部位或細胞。已經證實脂質體特別可用于緩沖藥物毒性和改變某些治療化合物的藥動學參數。藥物脂質體制劑的穩定性和有效貯存是脂質體產品的重要方面。具體來說，重要的是脂質體制劑在適當條件下長期貯存而不發生包封的藥物的不當損失或脂質體大小的改變。不過，有種擔心是當脂質體被脫水時或者冷凍隨后融化時，可能發生微囊融合和/或包容物的滲漏。保護微囊在脫水和冷凍期間完整的通常方法是在脂質體制劑中包括一種低溫防護劑，例如糖(Harrigan等《脂質的化學與物理學》52 :139-149 (1990))。低溫防護劑保持脂質的完整，防止微囊融合和微囊內容物的損失。例如，美國專利No. 4，927，571涉及從凍干形式再生的、含有阿霉素的脂質體組合物，它包括I %至10%的一種低溫防護劑，例如海藻糖或乳糖，用于防護冷·凍損害。美國專利No. 4，880，635涉及通過在糖的存在下干燥脂質體而制備的脫水脂質體組合物，其中的糖存在于脂質體雙分子層膜的內部和外部表面。類似地，美國專利No. 5，077，056涉及脫水脂質體組合物，它優選地在脂質體表面的內部和外部包括防護性糖。人們通過研究發現，脂質體作為藥物的載體能夠控制藥物的釋放，提高藥物靶向性，減少藥物毒性和副作用，提高藥物療效。如果能將銀杏葉提取物制成脂質體注射液，則有望克服現有的舒血寧注射液存在的一系列問題，提高藥物的溶解性和穩定性，延長藥物在體內的保留時間，長久發揮藥效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反應的發生率，改進治療速度和治療效果。不過，制備脂質體的挑戰在于選擇適當的脂質體組成成分和制法。由于脂質體的性質如穩定性、包封率、起效時間、在體內的循環時間、生物利用度和毒副作用等與脂質體的組成直接地密切相關，而脂質體的組成與所要包封的藥物性質直接地密切相關，因此，選擇什么樣的成分形成具有良好品質的舒血寧脂質體是亟待解決的課題。
技術實現思路
本專利技術的目的是研制一種穩定的銀杏葉提取物的新制劑。本專利技術人經過長期研究發現，通過選用特定重量配比的銀杏葉提取物、二油酰磷脂酰膽堿、十八胺、聚氧乙烯烷基胺、焦亞硫酸鈉和氯化鈉，可以形成品質優異的銀杏葉提取物脂質體注射液，即本專利技術的舒血寧脂質體注射液。作為用于形成脂質體的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿(D0PC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二月桂酰磷脂酰膽堿(DLPC)、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。在本專利技術中，針對銀杏葉提取物的特點，本專利技術人在大量的篩選實驗時，發現當使用磷脂和膽固醇簡單組合難以形成其品質優良的脂質體，所得脂質體在高溫40°C、相對濕度75%±5%的加速試驗下，包封率、穩定性、和滲漏率等性質較差，必須對其膜材料進行修飾。在本專利技術的舒血寧脂質體注射液中，使用二油酰磷脂酰膽堿和十八胺作為脂質體膜的基本成分，使用聚氧乙烯烷基胺對其膜材料進行修飾，以進一步改進脂質體膜的穩定性和藥物的包封率。聚氧乙烯烷基胺是一種非離子表面活性劑，當用于舒血寧脂質體膜中時，能改善膜材料的性質和舒血寧的溶解性，從而提高包封率，而且能提高該雙層膜之間的化學能，從而提高脂質體在水性液體中的化學穩定性，進而提高舒血寧脂質體注射液的穩定性。在本專利技術的舒血寧脂質體注射液中，相對于7重量份的銀杏葉提取物而言，二油酰磷脂酰膽堿的用量為24-80份，十八胺的用量為24-60份，聚氧乙烯烷基胺的用量為10-36份。如果聚氧乙烯烷基胺的用本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種舒血寧脂質體注射液，其特征在于由銀杏葉提取物、二油酰磷脂酰膽堿、十八胺、聚氧乙烯烷基胺、焦亞硫酸鈉和氯化鈉制成。

【技術特征摘要】
1.一種舒血寧脂質體注射液，其特征在于由銀杏葉提取物、二油酰磷脂酰膽堿、十八 胺、聚氧乙烯烷基胺、焦亞硫酸鈉和氯化鈉制成。2.根據權利要求1所述的舒血寧脂質體注射液，其特征在于單位劑量的規格為為 2ml (折合銀杏葉提取物7. Omg)和5ml (折合銀杏葉提取物17. 5mg)。3.根據權利要求1或2任一所述的舒血寧脂質體注射液，其特征在于由以下重量份數 比的成分制成銀杏葉提取物7份二油跣磷脂 膽堿24-80價十八胺24-60價聚氧乙烯烷基臉10-36價焦置磕酸鈉1-5 #氯化鈉〗8份》4.根據權利要求3所述的舒血寧脂質體注射液，其特征在于主要由以下重量份數比的 成分制成銀杏葉提取物7份二油聽磷脂堿40-6 0價十八驗35-50份聚氧乙烯烷基胺20-30價焦亞硫酸納2-4翁氯化鈉18份，5.一種制備舒血寧脂質體注射液的方法，其特征在于包括如下步驟(1)按重量組分稱取銀杏葉提取物、二油酰磷脂酰膽堿、十...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王平，
申請(專利權)人：海南百思特醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：