一種7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法技術

本發明專利技術涉及一種7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓是制備精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的重要中間體。此制備方法以2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯和4-溴丁酸乙酯為起始原料，在縛酸劑作用下生成仲胺，再經狄克曼縮合及水解反應，得到目標化合物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓。此方法較已有方法反應步驟減少，操作簡便，產物純度良好，收率也大大提高，從而可降低生產成本，提高收益。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于化學制藥
，尤其涉及一種精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦的中間體7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法。
技術介紹
7-氯-5-氧代-2，3，4，5_四氫苯并氮雜卓是合成藥物托伐普坦的重要中間體。托伐普坦是日本大冢(Otsuka)公司研制開發的一種非肽類選擇性V2受體拮抗劑，能夠降低體液負荷而不影響電解質平衡和腎功能，是一種有效的利尿劑，適用于低鈉血癥等疾病的治療。該產品的制備國內外已有文獻報道，如文獻中國醫藥工業雜志· 2009,40 (9) : 648-650中提供了以下合成方法

【技術保護點】
一種7?氯?5?氧代?2,3,4,5?四氫?1H?1?苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：（1）化合物Ⅱ溶于非質子溶劑中，在縛酸劑作用下，滴加4?溴丁酸乙酯的非質子溶劑，生成化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ溶于甲苯或N,N?甲基甲酰胺或乙腈中，加入強堿，反應生成甲酯與乙酯的混合物Ⅳ；（3）混合物Ⅳ于稀硫酸中反應，反應結束后用堿調節pH值到7~8，得到化合物Ⅰ；其中R為甲基或乙基。FDA00002456392500011.jpg

【技術特征摘要】
1.一種7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法,其特征在于包括如下步驟 (1)化合物II溶于非質子溶劑中，在縛酸劑作用下，滴加4-溴丁酸乙酯的非質子溶劑，生成化合物III ； (2)化合物III溶于甲苯或N，N-甲基甲酰胺或乙腈中，加入強堿，反應生成甲酯與乙酯的混合物IV ； (3)混合物IV于稀硫酸中反應，反應結束后用堿調節pH值到7 8，得到化合物I;2.根據權利要求1所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述步驟(I)的非質子溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氧六環。3.根據權利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述步驟(I)的縛酸劑為三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。4.根據權利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓的制備方法，其特征在于所述步驟(I)的反應溫度為-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉登科，牛端，劉穎，穆帥，解曉帥，張大帥，王平保，
申請(專利權)人：天津藥物研究院，
類型：發明
國別省市：