一種孟魯司特鈉及其中間體的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種適合大規(guī)模生產(chǎn)的制備孟魯司特鈉及其中間體2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥丙基)苯基)-2-丙氧)四氫吡喃(中間體3)的方法，以7-氯喹哪啶和3-氰基苯甲醛為起始原料，經(jīng)6步反應(yīng)得到2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)-2-丙氧)四氫吡喃（中間體2），然后手性還原得到ee>99%，收率>90%的中間體3，中間體3經(jīng)過4步反應(yīng)得到高光學(xué)純度和高化學(xué)純度的孟魯司特鈉。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯司特鈉及其中間體的合成方法。
技術(shù)介紹
孟魯司特鈉(Montelukast Sodium) 的化學(xué)名稱為1- (((1- (R)- (3- (2- (7-氯-2-喹啉·基)-乙烯基)苯基)-3- (2-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)環(huán)丙基乙酸納，結(jié)構(gòu)式如下

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種合成孟魯司特鈉的方法，該方法包括以下步驟：孟魯司特鈉a.將化合物2?(3?(3?(2?(7?氯?2?喹啉基)乙烯基)苯基)?3?氧代丙基)苯基)?2?丙氧)四氫吡喃——中間體2與(?)?二異松蒎基氯硼烷作用生成2?(3(S)?(3?(2?(7?氯?2?喹啉基)乙烯基)苯基)?3?羥丙基)苯基)?2?丙氧)四氫吡喃——中間體3，反應(yīng)式如下：b.在非質(zhì)子溶劑中，以有機(jī)堿為縛酸劑，中間體3與甲烷磺酰氯反應(yīng)得到2?(3(S)?(3?(2?(7?氯?2?喹啉基)乙烯基)苯基)?3?甲磺酰基丙基)苯基)?2?丙氧)四氫吡喃——中間體4，反應(yīng)式如下：c．在極性非質(zhì)子溶劑中，在無機(jī)堿的催化下，中間體4與1?(乙酰基硫基甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯反應(yīng)生成1?(((1?(R)?(3?(2?(7?氯?2?喹啉基)乙烯基)苯基)?3?(2?((1?四氫吡喃基氧)?1?甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯——中間體5，反應(yīng)式如下：d．中間體5除去羥基保護(hù)基四氫吡喃，然后分子中的羧酸酯水解生成孟魯司特酸，反應(yīng)式如下：e．在甲醇中，孟魯司特酸和等摩爾量氫氧化鈉反應(yīng)得到孟魯司特鈉，反應(yīng)式如下FDA00002734913400011.jpg,FDA00002734913400012.jpg,FDA00002734913400013.jpg,FDA00002734913400014.jpg,FDA00002734913400021.jpg,FDA00002734913400022.jpg...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種合成孟魯司特鈉的方法，該方法包括以下步驟2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，S特怔在于步驟(a)中溶劑為四氫呋喃、無水乙醚、二氧六環(huán)、二氯甲烷和氯仿中的一種或者一種以上的混合物；反應(yīng)溫度為_25°C 20°C。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一種或多種混合物；反應(yīng)溫度為_25°C 20°C ;采用的縛酸劑為二乙胺、卩比唳和二異丙基乙胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，展開劑體積比為二氯甲烷正己烷=1:2。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所用的無機(jī)堿為碳酸銫；所...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王紅波，趙桂芳，張生，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：