1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為MGLUR2受體正性變構調節劑的用途制造技術

本發明專利技術涉及新化合物，尤其是根據式(I)的新的吡啶酮衍生物，其中所有的基團在本申請和權利要求中進行了定義。本發明專利技術的化合物是代謝型受體-2亞型(“mGluR2”)的正性變構調節劑，其可用于治療或預防與谷氨酸功能障礙相關的神經病癥和精神病癥，以及其中涉及代謝型受體mGluR2亞型的疾病。具體地，這些疾病是選自焦慮、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁和癲癇的中樞神經系統病癥。本發明專利技術還涉及藥物組合物和制備這些化合物與組合物的方法，以及這些化合物用于預防和治療其中涉及mGluR2的這些疾病的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及新化合物，尤其是作為代謝型受體-2亞型(“mGluR2”)的正性變構調節劑的新的1，4_ 二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物，其可用于治療或預防與谷氨酸功能障礙相關的神經病癥和精神病癥，以及其中涉及代謝型受體mGluR2亞型的疾病。本專利技術還涉及藥物組合物和制備這些化合物與組合物的方法，以及這些化合物用于預防和治療其中涉及mGluR2的這些疾病的用途。
技術介紹
谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統(CNS)中主要的氨基酸遞質。谷氨酸在多種生理功能中發揮主要作用，比如學習和記憶以及感知覺、突觸發育可塑性、運動控制、呼吸和心血管功能調節。此外，谷氨酸是其中存在谷氨酸能神經傳遞失衡的幾種不同神經疾病和精神疾病的核心問題。谷氨酸通過活化負責快速興奮性傳遞的離子型谷氨酸受體(iGluR)通道、NMDA受體、AMPA受體和紅藻氨酸(kainate)受體而介導突觸神經傳遞(Nakanishi等，(1998) BrainRes Brain Res Rev. ,26 :230-235)。此外，谷氨酸活化代謝型谷氨酸受體(mGluR)，所述代謝型谷氨酸受體具有有助于對突觸效能進行微調的更多調節作用。mGluR是七次跨膜的G蛋白偶聯受體(GPCR)，與鈣敏感性受體、GABAb受體和信息素受體一起同屬于GPCR家族3。谷氨酸通過與mGluR的大的細胞外氨基末端區(本文中稱為鄰位結合位點)結合而活化該受體。此結合誘導該受體的構象改變，導致G蛋白和細胞內信號途徑的活化。mGluR家族由8個成員組成。根據其序列同源性、藥理學特性和被活化的細胞內信號級聯性質，將它們分為三組(組I包括mGluRl和mGluR5 ;組II包括mGluR2和mGluR3 ；組 III 包括mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8) (Schoepp 等(1999) Neuropharmacology, 38 1431-76)。在mGluR成員中，mGluR2亞型通過活化G a1-蛋白而與腺苷酸環化酶負性偶聯，并且其活化導致抑制突觸中谷氨酸的釋放(Cartmell &Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907)。在CNS中，mGluR2受體豐富，主要分布于皮層、丘腦區、副嗅球、海馬、杏仁核(amygdala)、尾殼核和伏隔核(Ohishi 等(1998)Neurosci Res 30:65-82)。在臨床試驗中發現活化mGluR2能有效治療焦慮癥(Levine等(2002)Neuropharmacology 43 294 ；Holden(2003)Science 300 :1866-68 ；Grillon 等(2003)Psychopharmacology 168 :446-54 ;KelIner等(2005)Psychopharmacology 179:310-15)。此外，在不同動物模型中發現活化mGluR2是有效的，因此代表了用于治療神經分裂癥(綜述于 Schoepp &Marek (2002) Curr Drug Targets.1 :215-25)、療癇(綜述于 Moldrich 等(2003)Eur J Pharmacol. 476 :3_16)、偏頭痛(Johnson 等(2002)Neuropharmacology 43:291)、成癮性/ 藥物依賴性(Helton等(1997) JPharmacol Exp Ther 284 :651-660)、帕金森氏病(Bradley 等(2000) JNeurosc1. 20 (9) :3085_94)、疼痛(Simmons 等(2002) PharmacolBiochemBehav 73 :419-27)、睡眠障礙(Feinberg 等(2002) Pharmacol BiochemBehav 73:467-74)和亨廷頓氏病(Schiefer 等(2004)Brain Res 1019:246-54)的一種可能的新治療方法。迄今為止，大多數可用的靶向mGluR的藥理學工具是活化該家族幾個成員的鄰位配體，因為其為谷氨酸的結構類似物(Schoepp等(1999)Neuropharmacology, 38 :1431-76)。 一種開發作用于mGluR的選擇性化合物的新方法是識別通過變構機制起作用的分子，其通過結合不同于高度保守性的鄰位結合位點的位點而調節該受體。近來已出現了作為提供此有吸引力的替代方案的新型藥理實體的mGluR正性變構調節劑。已經發現了用于幾種mGluR的這類分子(綜述于Mutel (2002)Expert Opin.Ther. Patents 12:1-8)。具體而言,這些分子被表述為mGluR2正性變構調節劑(JohnsonMP 等(2003)J Med Chem. 46 :3189-92 ；Pinkerton 等(2004) J Med Chem. 47 :4595-9)。W02004/092135(NPS & Astra Zeneca)、W02004/018386、W02006/014918 和W02006/015158 (Merck)以及 TO2001/56990 (Eli Lilly)分別描述了作為 mGluR2 正性變構調節劑的苯磺酰胺、苯乙酮、2，3_ 二氫-1-茚酮(indanone)和吡啶甲基磺酰胺衍生物。然而，這些具體公開的化合物中沒有在結構上與本專利技術的化合物相關的。已證實,這些分子本身并不活化所述受體(Johnson MP等(2003) J MedChem. 46 3189-92 ；Schaffhauser 等(2003)Mol Pharmacol. 64 :798-810)。然而，其能夠使該受體對本身誘導最小應答的谷氨酸濃度產生最大應答。突變分析已明確證實了 mGluR2正性變構調節劑的結合不是在鄰位發生的，而是在位于該受體的七次跨膜區之中的變構位點發生(Schaffhauser 等(2003)Mol Pharmacol. 64 :798-810)。動物數據表明，mGluR2正性變構調節劑與鄰位激動劑相比，對焦慮和精神病模型具有同樣的作用。已表明mGluR2變構調節劑在恐懼增強的驚嚇(fear-potentiated startle) (Johnson 等(2003)J Med Chem. 46 :3189-92 ;Johnson等(2005) Psychopharmacology 179 :271-83)和應激誘導的高熱(Johnson 等(2005)Psychopharmacology 179 :271_83)中是有活性的。此外,研究表明這些化合物在反轉氯胺酮(Govek 等(2005)Bioorg Med ChemLett 15(18) 4068-72)或安非他明(Galici 等(2005) J Pharm Exp Ther 315 (3), 1181-1187)誘導的多動(hyperlocomotion)以及反轉安非他明誘導的對精神分裂癥模型聽覺驚嚇效應的前脈沖抑制缺失(Galici等(2005) JPharmExp Ther 315 (3)，1181-11本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式(I)的化合物、其可藥用酸加成鹽或堿加成鹽、其立體化學異構形式、其N?氧化物形式或其季銨鹽，其中，V1選自共價鍵和二價的1～6個碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴基；M1選自氫、環C3?7烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基羰基、六氫噻喃基和Het1；L選自共價鍵、?O?、?OCH2?、?OCH2CH2?、?OCH2CH2O?、?OCH2CH2OCH2?、?S?、?NR7?、?NR7CH2?、?NR7環C3?7、?NR7CH2CH2?、?OCH2CH2N(R7)CH2?、?CH2?、?CH2CH2?、?CH2CH2CH2、?C≡C?、?C＝O?、和?C(R8)＝C(R9)?，其中每個R7彼此獨立地選自氫和C1?3烷基，其中R8和R9彼此獨立地選自氫、鹵素和C1?3烷基；R2和R3各自彼此獨立地為氫、鹵素或烷基；A是Het2或苯基，其中每個基團任選地被n個基團R4所取代，其中n為等于0、1、2或3的整數；R4選自鹵素、氰基、羥基、氧代、甲酰基、乙酰基、羧基、硝基、硫代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基烷氧基、多鹵C1?3烷基、多鹵C1?3烷氧基、多鹵C1?3烷硫基、烷硫基、烷基磺酰基、Het3、Het3?烷基、Het3?氧基、Het3?氧烷基、Het3?烷氧基、Het3?氧烷氧基、Het3?羰基、Het3?羰基烷基、Het3?硫基、Het3?硫烷基、Het3?磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基硫烷基、芳基磺酰基、?NRaRb、烷基?NRaRb、 O?烷基?NRaRb、?C(＝O)?NRaRb、?C(＝O)?烷基?NRaRb和O?烷基?C(＝O)?NRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het3、Het3?烷基、烷基磺酰基、烷基?NRcRd和C(＝O)烷基?NRcRd，其中Rc和Rd選自氫、烷基和烷基羰基；或者兩個基團R4可結合形成二價基團?X1?C1?6?X2?，其中C1?6是1～6個碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基，且X1和X2各自獨立地為C、O或NH；其中所述二價基團任選地被選自以下的一個或多個基團所取代：鹵素、多鹵C1?3烷基、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基和乙酰基；Het1選自四氫吡喃基和吡啶基，其中每個基團任選地被1、2或3個取代基取代，所述各取代基彼此獨立地選自鹵素、C1?3烷基、多鹵C1?3烷基、多鹵C1?3烷氧基、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基和C1?3烷氧基；Het2選自哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、1H?吲唑基、1H?苯并咪唑基、1，2，3，4?四氫異喹啉基、2，5?二氮雜?二環[2.2.1]庚基、吡咯烷基、氮雜環丁烷基、2，7?二氮雜?螺[3.5]?壬基、吡啶基、吡唑基、二氫吲哚基、1H?吲哚基、1H?吲唑基、苯并嗎啉基、噻唑基、1，2，3，4?四氫喹啉基、3，9?二氮雜螺[5.5]十一烷基、1，2，3，4，4a，5，6，10b?八氫?苯并[f]喹啉基、1，2，3，4，4a，10a?六氫?苯并[5，6][1，4]二氧雜芑并[2，3?c]吡啶基、2，3，4，9?四氫?1H?茚并[2，1?c]?吡啶基、2，3，4，9?四氫?1H?β?咔啉基、1，2，3，4?四氫?苯并[4，5]?呋喃并[2，3?c]吡啶基、1，2，3，4?四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3?c]吡啶基、[1，4]二氮雜環庚烷基、異唑基、茚滿基和吲哚基；Het3選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃?1，1?二氧化物、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、唑基、嗎啉基、二唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基、1，2，3，4?四氫異喹啉基、硫代萘基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并[1，3]二烷基和喹唑啉基；其中每個基團任選地被1、2或3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵素、C1?6烷基、多鹵C1?3烷基、 氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單(烷基)氨基和二(烷基)氨基、以及C1?3烷氧基；芳基是萘基、苯基或聯苯基，其中每個基團任選地被1、2或3個取代基所取代，所述各取代基彼此獨立地選自鹵...

【技術特征摘要】
2006.03.15 EP 06111215.7;2007.03.07 EP 07103654.51.通式(I)的化合物、其可藥用酸加成鹽或堿加成鹽、其立體化學異構形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，2.根據權利要求1的化合物，其特征在于V1選自共價鍵、-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch 2_、-CH2-CH = CH-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH (CH3) -CH2-、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH ( CH3) -CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-。3.根據權利要求1 2中任一項的化合物,其特征在于M1選自氫、環C3_7燒基、苯基、 聯苯基、苯氧基、芐氧基、呋喃基和吡啶基；其中任何一個所述基團任選地被選自以下的一個或多個基團所取代 素、C^3燒基、多1 C^3燒基、多1 C^3燒氧基、和CV3燒氧基。4.根據權利要求1 2中任一項的化合物，其特征在于V1-M1選自-CH2-CH2-CH2-CH3、-C H2-CH (CH3) -CH3、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH3、-CH2-CH (CH3) CH2-CH3、-CH2-CH2-CH (CH3) -CH3 ;或者 V1 選自共價鍵、-CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH = CH-;并且M1選自環丙基、環戊基、環己基、苯基、聯苯基、苯氧基、芐氧基、呋喃基和吡啶基；其中每個基團M1任選地被選自以下的一個或多個基團所取代 素、C^3燒基、多1 C^3燒基、多1 C^3燒氧基和CV3燒氧基。5.根據權利要求1 2中任一項的化合物，其中R2和R3各自獨立地是氫或甲基。6.根據權利要求1 2中任一項的化合物，其特征在于L選自共價鍵、-O-、-OC H2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -NR7-, -NR7CH2-, -NR7 環 C3_7、-OCH2CH2N(Rt) CH2->-CH2CH2->-C = C-、-C = O-和-CH = CH-,其中每個R7彼此獨立地選自氧和(^_3燒基。7.根據權利要求1 2中任一項的化合物，其特征在于A選自苯基、哌嗪基和哌啶基。8.根據權利要求1 2中任一項的化合物，其特征在于R4選自鹵素、氰基、羥基、乙酰基、燒基、燒氧基、燒氧基燒基、燒氧基擬基、燒氧基擬基燒基、燒基擬基、燒基擬基氧基、燒基擬基燒氧基、多齒C^3燒基、多齒C^3燒氧基、多齒C^3燒硫基、燒硫基、燒基橫酸基、Het3、 Het3烷基、Het3-氧基、Het3-氧烷基、Het3-烷氧基、Het3-氧烷氧基、Het3-羰基、Het3-硫烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基磺酰基、-NRaRb、烷基-NRaRb、O-烷基-NRaRb、-C ( = O) -NRaRb, -C ( = O) -烷基-NRaRb 和O-烷基-C ( = O) -NRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het3、Het3-烷基、烷基磺酰基、烷基-NReRd和C ( = O)烷基-NReRd，其中Re和Rd選自氫、烷基和烷基擬基; 或者兩個基團R4可結合形成二價基團-X1-CV6-X2-,其中CV6是I 6個碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基，且X1和X2各自獨立地為C或O。9.根據權利要求1 2中任一項的化合物，其特征在于兩個基團R4可結合形成選自-CH2CH2-O-, -O-CH2-O-和-O-CH2CH2-O-的二價基團。10.根據權利要求1 2中任一項的化合物，其特征在于Het1選自四氫吡喃基和吡啶基，其中每個基團Het1任選地被1、2或3個多齒Cu烷基取代基所取代。11.根據權利要求1 2中任一項的化合物，其特征在于Het3選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃-1，1-二氧化物、噻唑基、1S唑基、嗎啉基、唑基、咪唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吲哚基、二氫吲哚基、酞嗪基和苯并[1，3] 二烷基；其中每個基團任選地被1、2或3個取代基所取代,所述每個取代基彼此獨立地選自齒素、Cp6燒基、多齒C^3燒基、氰1基、羥基、氧代、乙酰基、苯基、批咯烷基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單(烷基)氨基和二(烷基)氣基、以及Cp3燒氧基。12.根據權利要求1的化合物，其特征在于V1 選自共價鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH = CH-、-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-、-CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH (CH3) -CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-； M1選自氫、環C3_7烷基、苯基、聯苯基、苯氧基、芐氧基、呋喃基和吡啶基；其中M1任選地被選自以下的一個或多個基團所取代齒素、Cu燒基、多齒C^3燒基、多齒C^3燒氧基和CV3燒氧基;L 選自共價鍵、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-、-NR7-、-NR7CH2-, -NR7環 C3_7、-OCH2CH2N(R7)CH2'-CH2CH2-、-C = C-,-C = O-和-CH = CH-，其中每個 R7 彼此獨立地選自氫和Cu烷基； R2和R3彼此獨立地是氫、鹵素或烷基； A選自苯基、哌嗪基和哌啶基，其中每個所述基團任選地被η個基團R4所取代，其中η為等于O或I的整數； R4選自齒素、氰1基、輕基、乙酸基、燒基、燒氧基、燒氧基燒基、燒氧基擬基、燒氧基擬基燒基、燒基擬基、燒基擬基氧基、燒基擬基燒氧基、多齒C^3燒基、多齒C^3燒氧基、多齒C^3烷硫基、烷硫基、烷基磺酰基、Het3, Het3-烷基、Het3-氧基、Het3-氧烷基、Het3-烷氧基、Het3-氧烷氧基、Het3-羰基、Het3-硫烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基磺酰基、-NRaRb、烷基-NRaRb、O-烷基-NRaRb、-C (=O)-NRaR\ -C ( = O)-烷基-NRaRb和O-烷基_C( = 0)_NRaRb，其中Ra和Rb選自氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het3, Het3-烷基、烷基磺酰基、烷基-NReRt^P C( = O)烷基-NReRd，其中Re和Rd選自氫、烷基和烷基羰基；或者兩個基團R4可結合形成選自-CH2CH2-0_、_0_CH2_0_ 和 _0_CH2CH2_0_ 的_■價基團；Het1選自四氫吡喃基和吡啶基，其中每個基團Het1任選地被1、2或3個多鹵C1-烷基取代基所取代；Het2選自哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、IH-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：哈桑·朱利安·伊莫蓋，喬斯·瑪麗亞·錫德努涅斯，喬斯·伊格納西奧·安德烈斯吉爾，安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科蘇亞雷斯，尤倫·奧亞薩瓦爾·圣瑪麗娜，弗蘭克·馬蒂亞斯·道岑貝格，格列戈爾·詹姆斯·馬克唐納，雪莉·伊麗莎白·普蘭，羅伯特·約翰內斯·呂特延斯，紀堯姆·艾伯特·雅克·迪韋，萬西婭·嚴，特里·帕特里克·芬恩，加吉克·梅利基揚，
申請(專利權)人：楊森制藥有限公司，阿德克斯法爾馬股份公司，
類型：發明
國別省市：