格隆溴銨手性對映體的制備方法和應用技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，公開了一種毒蕈堿受體拮抗劑外消旋藥物格隆溴銨的(3S,2’S)、(3S,2’R)、(3R,2’R)及(3R,2’S)型四種手性單體的制備方法，以L-酪氨酸甲酯、(R)-α-苯乙胺為拆分試劑，采用化學拆分法對消旋α-環戊基扁桃酸進行拆分，分別制得(S)-α-環戊基扁桃酸、(R)-α-環戊基扁桃酸，酯化反應后分別得到手性中間體(S)/(R)-α-環戊基扁桃酸甲酯。分別以L/D-蘋果酸為原料，采用手性合成的途徑，經縮合、羰基還原、催化氫化或轉移氫化還原脫芐、還原烴化或鹵代烷烴化，共四步反應制得另一重要手性中間體(S)/(R)-N-甲基-3-羥基吡咯烷。以上手性中間體再經酯交換、季銨化反應分別制得四種(3S,2’S)、(3S,2’R)、(3R,2’R)及(3R,2’S)型格隆溴銨手性單體。結果表明(3R,2’S)-格隆溴銨具有最強的膽堿能拮抗作用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，涉及外消旋藥物毒蕈堿受體拮抗劑格隆溴銨四種手性對映體的制備及它們對毒蕈堿受體拮抗作用的研究。
技術介紹
格隆溴銨(Glycopyrronium Bromide)為季銨類抗膽堿藥,美國藥典收載品種,是毒蕈堿型受體(M受體)拮抗劑。M受體拮抗劑又稱M受體阻斷劑，它能阻斷神經節后膽堿能神經支配的效應器上的膽堿受體，競爭性的 拮抗中樞和外周的M受體，通過阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動劑與受體結合而產生拮抗作用。M受體拮抗劑的藥理作用主要作用在心臟、眼部、腺體、胃腸道、呼吸道、內臟平滑肌等主要器官。格隆溴銨口服給藥后，具有抑制胃液分泌及調節胃腸蠕動作用，適用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃液分泌過多等癥；在手術麻醉前靜注或肌注給藥，則用于抑制術中腺體分泌，作用可以持續約7小時，國內上市劑型為片劑，商品名叫胃長寧。臨床研究表明，本品具有比阿托品更強的抗唾液分泌作用，同時因結構為季銨鹽，不能通過血腦屏障，故無中樞性抗膽堿活性。格隆溴銨結構中含有兩個手性碳原子，存在兩對對映異構體((3R,2' R)/(3S, 2' S)，(3S, 2' R) / (3R, 2' S))，即四個手性對映體，國內外己上市產品均為各對映體的混合物，即為外消旋藥物，其結構如(I )所示。

【技術保護點】
1．如結構式(Ⅱ)?(Ⅴ)所示的格隆溴銨手性對映體：。797375dest_path_image001.jpg

【技術特征摘要】
1.1.如結構式(II )-(V )所示的格隆溴銨手性對映體2.如權利要求1所述的格隆溴銨手性對映體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)手性a-環戊基扁桃酸的制備； 以消旋a-環戊基扁桃酸(VI)為原料，采用化學拆分法制備手性a-環戊基扁桃酸； (2)手性甲基吡咯烷-3-醇的制備； 采用手性(L/D)-蘋果酸為原料，與芐胺發生環合反應，繼而還原、脫芐、烴化，制得(R/S)tV-甲基吡咯烷-3-醇； (3)格隆溴銨手性對映體的制備 米用制得的(R/S) - a -環戍基扁桃酸、(R/S)甲基卩比咯燒-3-醇為原料,經甲酯化、酯交換、季銨化制得。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中包括如下步驟 (a)以消旋a-環戊基扁桃酸為原料，以L-酪氨酸甲酯為拆分試劑，采用的手性助劑為乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈，經化學拆分得到(S)-c1-環戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物粗品，重結晶后得到的(S)-C1-環戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物； (b)將步驟(a)得到的(S)-C1-環戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物溶解于水中，然后再加入無機酸調PH值至酸性，抽濾得到白色固體(S)-C1-環戊基扁桃酸； (C)步驟(a)中的拆分母液用無機酸調pH值至酸性，抽濾得固體(R)-C1-環戊基扁桃酸粗品，以R-(+)_a -苯乙胺為拆分試劑進行化學拆分，采用甲苯為手性助劑，經化學拆分得到(R)-a-環戊基扁桃酸-(R)-苯乙胺配合物； (d)將步驟(C)得到的(R)-a-環戊基扁桃酸-(...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王鈍，于航，畢璟璐，陶潤紅，畢洪書，
申請(專利權)人：沈陽藥科大學，遼寧藥聯制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：