格隆氯銨的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及用于制備格隆氯銨的方法，及其在藥物應(yīng)用中的用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】CN 102939281 A書明說1/5頁(yè)專利
本專利技術(shù)涉及。所合成的產(chǎn)物適合用于藥物應(yīng)用中，如治療呼吸道疾病。專利技術(shù)背景格隆溴銨是用于減少與給藥特定的麻醉劑相關(guān)的唾液分泌的毒蕈堿M3抗類膽堿能劑，并且作為胃潰瘍的輔助治療。還報(bào)道了它在哮喘癥狀的治療中是有效的(Hansel等， Chest 2005;128:1974-1979)。格隆溴銨是可購(gòu)得的，并且可以根據(jù)US2956062中所述的方法來合成。已經(jīng)提及其他抗衡離子(特別是包括氯離子)作為格隆銨鹽的溴抗衡離子的理論替代物。由于與格隆溴銨相關(guān)的研磨困難性，W02006/100453提出了使用碘鹽、醋酸鹽和硫酸鹽作為格隆溴銨的替代物。相同的文獻(xiàn)公開了制備可替換鹽的方法。特別地，可以通過US2956062中報(bào)道的用于制造格隆溴銨的類似途徑，利用N-甲基吡咯烷-3-醇(NMP)和甲基羥基環(huán)戊基扁桃酸鹽(MCPM)來制備格隆碘銨?？商鎿Q的提議是使用格隆溴銨作為制造其他格隆銨鹽的起始材料。例如·，提出離子交換技術(shù)對(duì)于將溴替換成碘是有用的。另一種提議的方法是用硫酸銀或醋酸銀處理格隆溴銨，以分別產(chǎn)生格隆硫酸銨或格隆醋酸銨。對(duì)于格隆銨鹽合成的一個(gè)重要考慮是所得到的立體異構(gòu)體的理想組成和/或比例。格隆溴銨具有兩個(gè)手性中心，對(duì)應(yīng)于四個(gè)異構(gòu)形式，包括2對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，即 (3S，2，R)-，(3R，2，S)-，(3R，2’R)_和(3S，2’S)--1，I-二甲基吡咯烷溴?？少?gòu)得的格隆溴銨由純化的“蘇式”非對(duì)映異構(gòu)體(3R，2’ S+3S, 2’ R)組成。 每一種單獨(dú)的格隆溴銨異構(gòu)體具有不同的藥物性質(zhì)。希望能夠通過有效的可以大規(guī)模經(jīng)濟(jì)地實(shí)施的方法來合成合適的異構(gòu)體組成的藥物級(jí)格隆氯銨。專利技術(shù)概述在第一個(gè)方面中，本專利技術(shù)提供了一種從格隆醋酸銨合成格隆氯銨的方法，包括將格隆醋酸銨與氯化氫反應(yīng)來產(chǎn)生格隆氯銨的步驟。優(yōu)選，通過包括將格隆溴銨與醋酸銀反應(yīng)來產(chǎn)生所述格隆醋酸銨的步驟，首先從格隆溴銨制備所述格隆醋酸鹽。在第二個(gè)方面中，本專利技術(shù)提供了一種從格隆溴銨合成格隆氯銨的方法，其特征在于將格隆溴銨接觸離子交換樹脂，其中樹脂優(yōu)選用氯化鈉預(yù)處理。在第三個(gè)方面中，本專利技術(shù)提供了一種通過用氯甲烷處理，任選接著為一次或多次連續(xù)的重結(jié)晶，從3--I-甲基吡咯烷合成格隆氯銨的方法。在第四個(gè)方面中，本專利技術(shù)提供了制備非對(duì)應(yīng)異構(gòu)純的格隆氯銨的方法，包括將格隆氯銨溶解于熱的乙睛中，然后將溶液冷卻，使得非對(duì)映異構(gòu)純的格隆氯銨結(jié)晶。在另一個(gè)方面中，本專利技術(shù)提供了通過本專利技術(shù)的方法制備的格隆氯銨。在進(jìn)一步的方面中，本專利技術(shù)提供了非對(duì)映異構(gòu)純的格隆氯銨，優(yōu)選具有低于20%w/4w的(R，R) + (S，S)非對(duì)映異構(gòu)體含量。在再一個(gè)方面中，本專利技術(shù)提供了包含非對(duì)映異構(gòu)純的格隆氯銨和/或根據(jù)本專利技術(shù)的方法制得的格隆氯銨和一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在進(jìn)一步的方面中，本專利技術(shù)提供了用于預(yù)防或治療以下任一種疾病的非對(duì)映異構(gòu)純的格隆氯銨C0PD (慢性支氣管炎和肺氣腫);哮喘；急性肺損傷(ALI);囊腫性纖維化；鼻炎；成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS);尿失禁；過敏性腸綜合癥；牛皮癬；多汗癥；流涎；和胃腸道潰瘍。優(yōu)選實(shí)施方案詳述本專利技術(shù)人已經(jīng)觀察到關(guān)于藥物制劑，格隆氯銨具有優(yōu)于格隆溴銨的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。特別地，格隆氯銨在乙醇和HFA134a/乙醇混合物中的溶解度比格隆溴銨更高，并且還發(fā)現(xiàn)了與其他活性成分，尤其是福莫特羅(formoterol)，具有更好的配伍性。本專利技術(shù)的第一種合成方法(方法I)包括通過作為中間產(chǎn)物的格隆醋酸銨，從格隆溴銨合成。在第一步中，將格隆溴銨與醋酸銀反應(yīng)，以形成格隆醋酸銨。優(yōu)選，該步驟在甲醇存在下進(jìn)行，醋酸銀溶解于其中，從反應(yīng)混合物中沉淀出溴化銀，并且可以通過過濾來去除?；蛘?，可以通過任何已知的方法來制備格隆醋酸銨，如W02006/100453中所述的。在第二步中，將優(yōu)選溶解于乙酸乙酯的格隆醋酸銨與氯化氫反應(yīng)，并且從乙酸乙酷溶液中將格隆氣按結(jié)晶出來。在隨后的步驟中，可以通過任何常規(guī)的方法，如通過結(jié)晶或懸浮，來純化粗制的格隆氯銨。在適用于根據(jù)本專利技術(shù)的三種方法中的任一種制得的格隆氯銨的優(yōu)選純化步驟中， 將格隆氯銨溶解于乙睛中(例如，熱的乙睛，例如，在50至82°C的溫度下，然后通過冷卻結(jié)晶(例如，在O至20°C的溫度下)。這種重結(jié)晶過程的重復(fù)導(dǎo)致遞增的非對(duì)映異構(gòu)純的終產(chǎn)物，具有理想的低(R，R) + (S，S)非對(duì)映異構(gòu)體含量。方法I理想地適用于小規(guī)模合成。第二種合成方法(方法2)適用于大規(guī)模合成。該方法依賴于離子交換技術(shù)的應(yīng)用。 制備陰離子交換樹脂柱，并且通過用例如NaCl溶液處理來激活，然后裝載格隆溴銨。使格隆溴銨流過柱子時(shí)，在柱子上發(fā)生了陰離子交換溴離子通過樹脂移除，并與作為格隆銨鹽抗衡離子的氯離子交換。然后用合適的溶劑或溶劑混合物，如乙醇或乙醇/水混合物，從柱子上洗脫格隆氯銨。合適的離子交換樹脂是可購(gòu)得的，并且包括強(qiáng)陰離子交換樹脂，如Amberlite IRA900或FAP90。應(yīng)當(dāng)基于待裝載的格隆溴銨的含量和樹脂自身的交換能力來調(diào)節(jié)樹脂的含量，作為每kg或升樹脂的氯等價(jià)物量。合適的過量樹脂氯等價(jià)物，通常2_5eq. vs.待裝載的溴等價(jià)物，通常認(rèn)為是合適的，以獲得低溴殘余物。樹脂優(yōu)選裝載于合適直徑和長(zhǎng)度的玻璃柱中。如果沒有激活為氯陰離子交換，可以通過接觸氯化鈉的水溶液來激活樹脂，通常為5-10%p/v ;用水洗脫，以除去過量氯化鈉， 并且最后用待用于格隆銨鹽洗脫液中的溶劑來處理柱子。將格隆溴銨溶解于合適體積的合適溶劑中，并且將溶液裝載于樹脂柱的頂部。然后，將洗脫溶劑施加于柱子上，通過重力或通過使用泵來進(jìn)行洗脫在重力的情況中，通過溶劑存儲(chǔ)器的高度來調(diào)節(jié)流動(dòng)，在泵的情況中，通過泵的速度來調(diào)節(jié)流動(dòng)。應(yīng)當(dāng)基于柱床體積來調(diào)節(jié)溶劑流速，使得格隆銨鹽在柱子內(nèi)停留足夠的時(shí)間。在柱子出口處收集格隆氯銨溶液根據(jù)柱床體積，收集合適體積的幾個(gè)級(jí)分。分析檢查后(例如，通過TLC)，將合適的級(jí)分混合，用于之后的建立和分離?？梢詫⒓系募?jí)分脫色(例如，使用炭)。可以將它們過濾，例如，通過礦物濾器，如 Diealite'可以通過蒸發(fā)來濃縮集合的級(jí)分，例如，通過使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。為了最優(yōu)的純度，可以將濃縮后獲得的殘余物重懸浮于乙酸乙酯中，并且再次濃縮，以作為共沸混合物除去水?？梢园凑罩八龅?，通過溶解于熱的乙腈中，并通過冷卻結(jié)晶，來進(jìn)行任選進(jìn)一步的純化。第三種合成方法(方法3)包括與US2956062中公開類似的步驟首先將作為 (R，R)，(R, S)，(S，S)，(S，R)異構(gòu)體混合物的3--I-甲基吡咯烷(優(yōu)選溶解于丙酮中)與甲基氯反應(yīng)。然而，甲基氯與US2956062的方法中所用的甲基溴具有非常不同的化學(xué)性質(zhì)。特別地，與甲基溴的+4°C相比，甲基氯具有-24. 2°C的沸點(diǎn)。已知根據(jù)US2956062，通過在甲苯和/或丙酮中，將3--1-甲基吡咯烷與甲基溴反應(yīng)，獲得了具有60%蘇式，40%赤式的非對(duì)映異構(gòu)特征的產(chǎn)物。在嘗試本專利技術(shù)的合成之前，沒有預(yù)知到用甲基氯處理3--I-甲基吡咯烷獲得的中間產(chǎn)物的潛在非對(duì)映異構(gòu)特征。隨后在溶劑中的格隆氯銨重結(jié)晶借鑒US2956062中的相等步驟。然而，在實(shí)際進(jìn)行本專利技術(shù)的方法3之前，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：F·皮維蒂，M·伯奇，E·費(fèi)拉里，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：奇斯藥制品公司，
類型：
國(guó)別省市：