用于遞送活性成分的膜組合物制造技術

本發明專利技術涉及顯示非自聚集的均勻異質性的膜產品及其制備方法。優選地，這些膜產品在水中解體，并且可利用受控的干燥工藝或者保持所要求的膜均勻性的其它工藝而形成這些膜產品。優選地，該膜劑含有至少一種活性劑，該膜劑可以對使用者以局部、經粘膜、陰道、眼部、耳部、鼻部、經皮或口服方式給藥。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及快速溶解的自支撐膜以及它們的制備方法。這些膜含有一種或多種活性劑，這些活性劑在整個膜中均勻且一致等地分布因而最終的膜具有活性劑含量的均勻性。
技術介紹
膜劑可用作承載活性成分(例如藥物、醫藥品等)的遞送系統。然而，歷史上膜劑以及由膜劑制造藥物遞送系統的工藝具有一些不利的特性，因而導致它們不能實際使用。授予Fuchs等人的期滿美國專利第4，136，145號中公開了含有藥物活性成分的膜劑。這些膜可以形成薄片，干燥后切割成單劑量。Fuchs的公開內容揭示了均勻膜的制造方法，該膜包含水溶性聚合物、表面活性劑、矯味劑、甜味劑、增塑劑和藥物的混合物。其中公開了這些所揭示的柔性膜可用于口服、局部或外用。由Fuchs公開的具體用途的例子包括將這些膜劑應用于身體(包括口、直腸、陰道、鼻和耳部)的粘膜區。然而，對根據Fuchs公開的方法所制造的膜的檢驗表明這種膜具有顆粒聚集或凝聚(即，自我聚集)的缺點，使得這些膜固有地不均勻。此結果可歸因于Fuchs的工藝參數，盡管未被公開但這些工藝參數有可能包括采用相對較長的干燥時間(因此在干燥期間當溶液變得更加飽和時促進導致晶體成長的分子間和顆粒間吸引力)、以及形成這種聚集的外因性宏觀現象(例如對流力、空氣流等)。凝聚物的形成使得各膜成分以及存在的任何活性成分隨機分布。當涉及到大劑量時，膜尺寸的較小變化將會導致每個膜中活性成分的量有較大差異。如果這種膜包含低劑量的活性成分，那么有可能膜的各部分會基本上無任何活性成分。因為通常把膜劑的薄片切割成單位劑量，所以某些單位劑量會缺乏或者含有不充分量的用于推薦治療的活性成分。未實現切割膜中活性成分量的高度準確性對于患者來說會是有害的。由于這個原因， 利用例如Fuchs的工藝所形成的劑型可能將不符合政府或管理機構例如美國聯邦藥品管理局(“FDA”)的與劑型中活性成分均勻性相關的嚴格標準。目前，正如由各種世界管理機構所一般要求的，制劑中存在的活性成分量的變化率不得大于1 0-15%。當應用于基于膜劑的劑量單位時，這實際上導致膜中存在不均勻性。在授予Schmidt的美國專利第4，849，246號中對導致膜不均勻性的自聚集問題進行了論述。Schmidt特別指出由Fuchs所公開方法并未提供均勻膜并且認為不均勻膜的形成必定妨礙準確給藥，如上所述在藥學領域準確給藥是尤其重要的。Schmidt放棄了單層膜可提供準確劑量的想法(例如由Fuchs所描述)轉而試圖通過形成多層膜來解決此問題。此外，Schmidt的工藝是多步驟工藝，該工藝增加成本和復雜性并且對于工業應用并不實用。其它美國專利直接論述了常規膜形成技術中所固有的顆粒自聚集和不均勻性的問題。在一個克服不均勻性的嘗試中，在授予Horstmann等人的美國專利5，629，003和授予Zerbe等人的美國專利5，948，430中，分別加入其它成分(即凝膠形成劑和多元醇)以增加干燥前膜的粘度從而試圖降低膜中各成分的聚集。這些方法具有需要添加其它成分的缺點，該缺點導致額外的成本和制造步驟。此外，這兩種方法均采用常規的耗時的干燥方法，例如使用干燥爐、烘道、真空干燥器、或者其它這種干燥設備的高溫空氣浴。盡管使用了粘度調節劑，但長干燥時間會促進活性成分和其它成分的聚集。這種工藝也具有使活性成分(即藥物、或維生素、或其它成分)長時間接觸水分和高溫的危險性，從而會使活性成分無效甚至變得有害。除了與在長時間接觸水分期間活性成分降解有關的擔心之外，常規的干燥方法本身不能提供均勻的膜。在常規工藝期間的熱暴露長度(經常被稱為“熱歷史”)以及施加這種熱的方式，對所得膜產品的形成和形態有直接影響。如果期望獲得適于加入藥物活性成分的相對較厚的膜，通過常規干燥方法尤其難以實現均勻性。較厚的均勻膜更加難以獲得， 因為在干燥期間膜表面和膜內部并不同時經歷相同的外部條件。因此，對基于這種常規工藝所制造的相對較厚膜的觀察顯示了由對流和分子間作用力引起的非均勻結構并且需要大于10%的濕度以保持柔軟性。隨時間的推移游離水分的量經常會與藥物產生相互作用， 從而導致藥效問題因此導致最終產品中的不一致性。常規干燥方法一般包括采用使用干燥爐、烘道等的強制熱空氣。獲得均勻膜的困難與膜形成組合物的流變性能和水蒸發過程直接相關。當聚合物水溶液的表面與高溫空氣流接觸時(例如膜形成組合物經過熱烘箱)，表面水立即蒸發而在表面上形成聚合物膜或外皮。該聚合物膜或外皮封住·了表面下水性膜形成組合物的剩余部分，從而形成為獲得干燥膜而蒸發水時剩余的水必須經過的阻擋層。當膜外部的溫度繼續升高時，膜表面下的水蒸汽壓力逐步加大，從而拉伸膜的表面并最終使膜表面裂開以允許水蒸汽逸出。一旦水蒸汽逸出則聚合物膜表面發生重組，并且重復此步驟直到使膜完全干燥。觀察到由于膜表面的反復破壞和重組因而導致“波紋效應”，該效應導致不均勻因此導致不均勻膜。經常，基于聚合物，表面將緊密地密封使得剩余的水難以除去，從而導致非常長的干燥時間、更高的溫度和更高的能量消耗。其它因素(例如混合技術)也在適合于工業化和管理部門批準的藥物膜劑制造中起作用。在膜制造步驟期間的混合步驟期間或者之后空氣會被束縛在組合物中，因而會在干燥階段蒸發水分時在膜產品中留下空隙。該膜常會在空隙周圍發生崩塌因而形成不均勻的膜表面，由此造成最終膜產品的不均勻性。即使由氣泡所導致的膜中空隙不崩塌，但均勻性仍然會受到影響。此狀況也會導致不均勻膜，因為不均勻分布的空間占據會被膜組合物所占據的區域。上述專利均未對由導入膜中的空氣所引起問題進行論述或者提出解決方特別有用的是將采用小尺寸形式的活性劑加入到膜中。這種小尺寸形式可包括采用納米顆粒、微粒、膠束、分子配合物的形態或者其它微小形態的活性劑顆粒。本文所用的術語“微粒”是指納米顆粒的復合物，將這些納米顆粒連接到一起而形成微粒尺寸的物料。 小尺寸形式的活性劑具有大表面積，從而使得活性劑更容易被吸收入使用者體內。然而，這種小尺寸形式的活性劑會具有不合需要地凝聚成較大物料的傾向，由此造成難以實現活性劑在整個膜中的均勻分布。因此，對于使用最小數量材料或成分并且提供在整個膜區域中基本上為非自聚集的均勻異質性的、用于膜產品的方法和組合物存在著需求。優選地，這種膜產品將會適合于經過多種給藥途徑(包括口服、經粘膜、局部、和其它給藥路徑)遞送試劑，由此為用戶提供在旅行期間使用的便利性。優選地，通過選擇提供期望粘度的聚合物或聚合物的組合，而制造這種膜。另外， 優選地通過膜形成工藝例如逆轉輥涂布、或者澆注、以及用以維持非自聚集成分的均勻分布的受控的(優選快速的)干燥工藝，而制造這些膜。優選地，該制造是在不必添加凝膠形成劑或多元醇等的情況下進行，添加凝膠形成劑或多元醇似乎是在前述專利(例如前述 Horstmann和Zerbe的專利)的產品和工藝中所要求的。優選地，這些膜也將涉及顯著減少或排除膜中空氣由此提高最終膜產品均勻性的組合物和制造方法。最優選地，這些膜包含小尺寸形式的活性劑(包括活性劑的納米顆粒或微粒)，同時避免與這種小尺寸活性成分形式的凝聚有關的問題。
技術實現思路
本專利技術提供一種膜及形成該膜的方法。可以將該膜劃分成具有大致相同量的各組成成分的相同尺寸的單元。此優點是特別有用的，因為它允許最初形成大本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：G·L·邁爾斯，R·C·弗伊茲，
申請(專利權)人：莫諾索爾克斯有限公司，
類型：
國別省市：