丙炔基氨基茚滿透皮組合物制造技術

本發明專利技術提供丙炔基氨基茚滿（例如，雷沙吉蘭(Rasagiline)）透皮組合物。所述透皮組合物的方面包括丙炔基氨基茚滿在壓敏粘合劑中形成的基質，所述壓敏粘合劑包含羧基化聚合物。在一些情況下，所述基質進一步包括陽離子丙烯酸系共聚物。本發明專利技術還提供使用所述透皮組合物的方法以及含有所述透皮組合物的試劑盒。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】丙炔基氨基茚滿透皮組合物相關申請的交叉引用依據美國法典第35篇第119條(e)款，本申請要求2010年4月30日提交的美國臨時專利申請序列號61/330，018的提交日期的優先權；所述申請的公開內容以引用的方式并入本文。
技術介紹
單胺氧化酶(MAOs)是催化單胺氧化的酶，所述單胺如包含多巴胺的單胺能神經遞質。因為MAO在神經遞質的失活中起到的作用，MAO功能異常(例如，太多或太少MAO活性)被認為是許多神經紊亂的原因。例如，體內異常高或低的MAO水平與抑郁、精神分裂癥、·濫用藥物、注意缺陷紊亂、偏頭痛以及不規則性成熟有關。所發現的MAO有兩種主要類型ΜΑ0類型A (MAO-A)以及MAO類型B (MAO-B)。MAO-B在大腦中更為普遍，其中所述MAO-B是多巴胺釋放至突觸內之后被分解的原因。帕金森氏病的特征在于使用多巴胺來傳輸細胞信號的細胞的死亡，這導致全部的突觸信號強度的降低以及與帕金森氏病有關的癥狀的增加。雷沙吉蘭(即(R)-N-(丙-2-炔基)-2，3_ 二氫-IH-茚-I-胺或R(+)-N_炔丙基-I-氨基茚滿(商標名為Azilect ))是單胺氧化酶(MAO)的不可逆抑制劑并且對MAO類型B比對MAO類型A具有選擇性。通過抑制突觸中多巴胺的分解，雷沙吉蘭允許信號神經元重吸收更多的已釋放的多巴胺以便于以后的再利用，這可以補償數量減少的所生產出的多巴胺。需要恒定地向人體內施用如抗帕金森劑(例如，雷沙吉蘭)的生理活性劑。口服施用是最常用的方法，因為口服給藥做起來相對簡單。然而，口服施用途徑常常并發有腸胃刺激以及藥物在肝臟中的代謝。穿過人的皮膚施用(透皮藥物遞送)是口服施用的替代途徑并且能夠提供一些優點，所述優點如首過代謝的避免、可控遞送、更簡單的給藥體制以及更好的患者依從性。透皮途徑的一個主要缺點是對能夠運輸穿過皮膚的藥物的量的限制。為增加穿過皮膚的藥物的量，游離堿形式的藥物分子通常用于透皮途徑。游離堿形式的藥物常常沒有鹽形式的藥物穩定。因此，藥物的穩定性常常引起關注。另一個增加皮膚滲透的途徑是在制劑中使用化學增強劑。雖然使用增強劑常常能夠增加穿過皮膚的遞送，但是增強劑常常誘發更多的皮膚刺激。用透皮途徑來遞送雷沙吉蘭具有優點。雷沙吉蘭具有相對高的效能以及短的半衰期。口服施用可以導致峰谷型血漿曲線。對于帕金森患者來說，口服施用常常是困難的。透皮雷沙吉蘭遞送能夠提供相對適中的吸收并且能夠避免或減少與口服施用有關的不良反應，并且能夠將給藥頻率從每天一次減少到每3天一次或甚至每周一次。
技術實現思路
本申請提供丙炔基氨基茚滿(例如，雷沙吉蘭)透皮組合物。所述透皮組合物的方面包括丙炔基氨基茚滿在壓敏粘合劑中形成的基質，所述壓敏粘合劑包含羧基化聚合物。在一些情況下，所述基質進一步包含陽離子丙烯酸系共聚物。本申請還提供使用所述透皮組合物的方法以及含有所述透皮組合物的試劑盒。本專利技術的實施方案提供表現出可取的活性劑遞送特性的透皮雷沙吉蘭貼劑。如本
已知，雷沙吉蘭必須以游離堿形式滲透穿過皮膚，以便在持續的時間段(如達到7天)內遞送治療有效劑量。雷沙吉蘭游離堿在室溫下不穩定并且能夠在室溫儲藏期間快速降解。因此，在透皮制劑中使用雷沙吉蘭游離堿是不可行的選項。為解決所述降解問題，在透皮制劑中應該使用鹽形式的雷沙吉蘭(如雷沙吉蘭甲磺酸)，因為雷沙吉蘭鹽通常具有較高的熔點并且更穩定。然而，鹽形式的藥物具有非常低的穿過皮膚的滲透率。本專利技術的實施方案包括透皮制劑，所述透皮制劑包含如Eudragit或二甲基三胺的弱堿，所述弱堿促進雷沙吉蘭鹽到堿的轉換。為進一步平衡從鹽到堿的轉換，例如，為避免猝發遞送，本專利技術的實施方案采用含有羧基化官能團的壓敏粘合劑。在本專利技術的某些實施方案中，弱堿材料、藥物以及壓敏粘合劑中的羧基化基團之間的相互作用提供穿過皮膚的雷沙吉蘭的優化遞送，例如，如下文進行的更詳細的描述。本專利技術的方面包括透皮組合物，所述透皮組合物包含含有丙炔基氨基茚滿以及 包含羧基化聚合物的壓敏粘合劑的基質；以及背襯。在一些情況下，所述丙炔基氨基茚滿是以游離堿形式或以鹽形式存在的N-炔丙基-I-氨基茚滿。在一些情況下，所述羧基化聚合物是丙烯酸系羧基化聚合物，如具有大致上與DuroTak 87-2852壓敏粘合劑相同的組合物的壓敏粘合劑或是DuroTak 87-2852壓敏粘合劑的壓敏粘合劑。在一些情況下，所述基質進一步包含如陽離子丙烯酸系共聚物(例如，胺化的甲基丙烯酸酯共聚物)的弱堿，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物如甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一些情況下，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上與Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同或是Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物。在一些情況下，所述弱堿是三乙醇胺。在一些情況下，所述基質由R(+)-N-炔丙基-I-氨基茚滿游離堿以及DuroTak @ 87-2852壓敏粘合劑組成。在一些情況下，所述基質由R(+)_N_炔丙基-I-氨基卻滿甲磺酸鹽、Eudragit ElOO胺化的甲基丙烯酸酯共聚物以及DuroTak 87-2852壓敏粘合劑組成。如果有需要，所述基質包含增強劑。在一些情況下，所述透皮組合物表現出在延長的時間段范圍內所述丙炔基氨基茚滿的恒定流量。在一些情況下，所述組合物進一步包含釋放襯墊。相關方面進一步包括方法，所述方法包括以足夠在延長的時間段范圍(如72小時或更長)內達到所述丙炔基氨基茚滿的恒定流量的方式向受試者的皮膚表面涂敷透皮組合物(例如，如上所述的透皮組合物)。本專利技術的方面進一步包括試劑盒，所述試劑盒包含例如，如上所述的兩種或更多種透皮組合物。附圖說明圖I示出本文所描述的透皮活性劑制劑的實施方案的橫截面視圖。圖2至圖8示出各種制劑隨時間(兩個取樣時間點之間的中間點)變化的流量曲線圖。具體實施例方式本申請提供丙炔基氨基茚滿(例如，雷沙吉蘭)透皮組合物。所述透皮組合物的方面包括丙炔基氨基茚滿在壓敏粘合劑中形成的基質，所述壓敏粘合劑包含羧基化聚合物。在一些情況下，所述基質進一步包括陽離子丙烯酸系共聚物。本申請還提供使用所述透皮組合物的方法以及含有所述透皮組合物的試劑盒。在對本專利技術進行更詳細的描述之前，應了解，本專利技術不限于所述的具體的實施方案，因為這類實施方案(當然)可以發生變化。也應了解，本文所使用的術語只是為了描述具體的實施方案的目的，并且不意圖成為限制，因為本專利技術的范圍將只受所附的權利要求書的限制。本專利技術提供值的范圍，應了解，本專利技術涵蓋在那個范圍的上限與下限以及所規定的范圍內的任何其它所規定值或居中值之間的每一個居中值(除非上下文另外明確指示，否則直至下限單位的十分之一)。這些較小范圍的上限和下限可獨立地包括于所述較小范圍內并且也涵蓋于本專利技術中，在所規定的范圍內可特定地排除任何極限值。當所規定的范 圍包括所述極限值中的一個或兩個時，排除那些所包括的極限值中的一個或兩個的范圍也包括在本專利技術中。本文提出的某些范圍在數值之前有術語“大約”。本文使用術語“大約”來為其之后的精確數字以及接近或近似所述術語之后的所述數字的數字提供文字支持。在決定一個數字是否是接近或近似特別列舉的數字時，所述接本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：溫建業，理查德·哈姆林，
申請(專利權)人：帝國制藥美國公司，
類型：
國別省市：