本發(fā)明專利技術(shù)涉及藥物合成領(lǐng)域，公開了一種3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)所述式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法提高了3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的產(chǎn)率，避免了六甲基二硅醚生產(chǎn)操作不安全的問題，減少環(huán)境污染，操作簡(jiǎn)單，硫化促進(jìn)劑廉價(jià)易得，降低了生產(chǎn)成本，適合于式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的大量制備。此外本發(fā)明專利技術(shù)所述式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞株、人肺癌A549腫瘤細(xì)胞株、小鼠黑色素瘤B16腫瘤細(xì)胞株、人肝癌SMMC-7721腫瘤細(xì)胞株的增殖具有抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用的制作方法
本專利技術(shù)涉及藥物合成領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及一種3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用。
技術(shù)介紹
腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。其中惡性腫瘤又稱癌癥，是嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病。根據(jù)世界健康組織WHO的報(bào)道，全世界每年癌癥的新增病例為I千萬(wàn)，死于癌癥的人數(shù)排在第二，僅次于死于心血管病的人數(shù)。我國(guó)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，近幾年中國(guó)每年新增惡性腫瘤病人200萬(wàn)人，死亡130萬(wàn)人，而且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為我國(guó)人口死亡的最主要原因之一。·在臨床上，治療腫瘤的手段主要是手術(shù)治療、放射療法和藥物治療。然而抗腫瘤化學(xué)藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體正常細(xì)胞也產(chǎn)生毒副作用，同時(shí)由于腫瘤多藥耐藥性日益嚴(yán)重，藥物治療效率逐漸降低，毒副作用更加明顯。因此，臨床上迫切需要療效好、毒副反應(yīng)低，特別是具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)和全新作用機(jī)制的抗腫瘤藥物。奧替普拉(Oltipla)是從十字花科綠色植物中提取的3H-1，2_ 二硫環(huán)戊烯_3_硫酮類化合物，臨床用于治療埃及血吸蟲和曼氏血吸蟲。茴三硫也是一個(gè)3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物，臨床用于膽囊炎、膽管炎、膽石癥、高膽固醇血癥以及急、慢性肝炎、初期肝硬化等。這兩個(gè)藥物對(duì)多種癌癥包括肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等產(chǎn)生化學(xué)預(yù)防作用，比如通過誘導(dǎo)保護(hù)細(xì)胞的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶來(lái)阻止一些致癌劑如黃曲霉素誘發(fā)癌癥的形成；與絲裂霉素合用，減少其細(xì)胞毒性，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。奧替普拉、茴三硫等3H-1, 2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物作為癌癥化學(xué)預(yù)防藥物已引起人們廣泛關(guān)注，因此大量制備3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物具有廣闊的前景。現(xiàn)有技術(shù)中，專利CN200910110858. 2介紹了茴三硫制備的四種方法，其中兩種方法是以對(duì)甲氧基苯丙酮為原料，兩種方法是以茴香腦為原料。專利CN200910110858. 2對(duì)上述四種方法進(jìn)行改進(jìn)，以對(duì)甲氧基苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷、硫磺、六甲基二硅醚為原料，投料按摩爾比1:廣2 Γ . 5 3^5反應(yīng)。然而，該制備方法在生成3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物需經(jīng)過幾個(gè)中間體的過程，當(dāng)硫化反應(yīng)不完全停留在中間體時(shí)造成副產(chǎn)物較多且極性相似，較難后處理；五硫化二磷有劇毒，且遇水水解成磷酸和硫化氫故在空氣中有臭雞蛋味道，對(duì)環(huán)境造成污染；而且由于六甲基二硅醚遇高溫、明火和強(qiáng)氧化劑易引起燃燒，因而大量使用六甲基二硅醚為原料，使生產(chǎn)操作極不安全。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
有鑒于此，本專利技術(shù)目的提供一種硫化環(huán)合反應(yīng)完全、操作安全和對(duì)環(huán)境友好的3H-1, 2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法。為實(shí)現(xiàn)本專利技術(shù)的目的，本專利技術(shù)采用如下技術(shù)方案一種式I所示3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法，為將式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進(jìn)劑加入甲苯中，加熱回流反應(yīng)至完全，后處理即得；權(quán)利要求1.一種式I所示化合物的制備方法，其特征在于，將式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進(jìn)劑加入甲苯中，加熱回流反應(yīng)至完全，后處理即得；2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進(jìn)劑的摩爾比1:0. 5 1. 5 Γ2 0. ΟΟΓΟ.1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述硫化劑為勞森試劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述硫化促進(jìn)劑為有機(jī)硫化促進(jìn)劑或有機(jī)硫化促進(jìn)劑與無(wú)機(jī)硫化促進(jìn)劑的混合。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)硫化促進(jìn)劑為氧化鎂或氧化鋅。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述有機(jī)硫化促進(jìn)劑為2-巰基苯并噻唑。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述后處理為反應(yīng)液過濾，收集濾液，減壓蒸干，丙酮重結(jié)晶。8.一種式I所示化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。9.一種抗腫瘤藥物，其特征在于，由式I所示化合物和藥學(xué)上能接受的載體或輔料制成。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述藥物，其特征在于，其為片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑。全文摘要本專利技術(shù)涉及藥物合成領(lǐng)域，公開了一種3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法與應(yīng)用。本專利技術(shù)所述式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的制備方法提高了3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的產(chǎn)率，避免了六甲基二硅醚生產(chǎn)操作不安全的問題，減少環(huán)境污染，操作簡(jiǎn)單，硫化促進(jìn)劑廉價(jià)易得，降低了生產(chǎn)成本，適合于式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物的大量制備。此外本專利技術(shù)所述式I所示3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞株、人肺癌A549腫瘤細(xì)胞株、小鼠黑色素瘤B16腫瘤細(xì)胞株、人肝癌SMMC-7721腫瘤細(xì)胞株的增殖具有抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物。文檔編號(hào)A61P35/00GK102993166SQ201210539389公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日專利技術(shù)者敖桂珍, 曹毅, 宋恒, 張英, 王盼盼 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種式I所示化合物的制備方法，其特征在于，將式II所示化合物與硫磺、硫化劑、硫化促進(jìn)劑加入甲苯中，加熱回流反應(yīng)至完全，后處理即得；其中，所述Ar選自4?氟苯基、2?噻吩基、4?甲基苯基、2,4?二氯?5?氟?苯基、3,4?亞甲二氧基苯基、2,4?二甲氧基苯基、苯基、2?萘基、2?溴乙氧基苯基、3?溴丙氧基苯基、4?溴丁氧基苯基。FDA00002580040000011.jpg
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：敖桂珍，曹毅，宋恒，張英，王盼盼，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：蘇州大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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