一種L-鳥氨酸苯乙酸鹽的制備方法技術

本發(fā)明專利技術屬于醫(yī)藥化工領域，涉及一種L-鳥氨酸苯乙酸鹽的制備方法。該方法是將游離L-鳥氨酸水溶液與苯乙酸溶液混合，攪拌進行反應，再將得到的L-鳥氨酸苯乙酸鹽溶液進行結晶使其以晶體的形式析出即可。本發(fā)明專利技術為一步式反應，過程簡單溫和，為L-鳥氨酸與苯乙酸的高純度及工業(yè)化制備提供了有效參考，產品毒副作用低，保證了臨床用藥的安全性，而且與現有工藝技術相比，本發(fā)明專利技術的制備方法成本低，收率高，產品純度高，適合于工業(yè)化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫(yī)藥化工領域，涉及一種L-鳥氨酸苯乙酸鹽的制備方法。
技術介紹
肝性腦病是以臨床上各種亞種肝臟疾病所致的以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合征，是由肝臟解毒功能不全和衰竭引起的。其臨床表現有意識障礙、行為異常、昏迷、血氨升高等。當肝功能衰竭時，肝臟合成尿素以及清除氨的能力減退甚至消失，以至來自腸道的氨不經肝臟解毒而直接進入人體循環(huán)，使血氨升高，而高血氨對中樞神經系統具毒性作用，因此降低血氨是治療肝性腦病的有效措施之一。L-鳥氨酸鹽和苯乙酸鹽可分別或組合使用來治療高血氨癥和肝性腦病，也有專利和文獻描述了用于治療肝性腦病的L-鳥氨酸和苯乙酸鹽的組合物。但某些鹽類，特別是鈉鹽或氯化物鹽，當它們用于治療與肝病有關的疾病(如肝性腦病)時存在缺點。首先，由于某些鹽類(例如鈉鹽)高濃度的攝入對本身就已經可能有腹水、體液過負荷或電解質失衡的肝病患者是很危險的；其次，由于滲透壓的增高使得靜脈注射變得更困難，而通過大量溶液來稀釋再供靜脈注射則又會造成體液超負荷。因此，需要L-鳥氨酸和苯乙酸鹽的合成制備來有利于治療肝性腦病。研究表明，L-鳥氨酸與苯乙酸鹽水溶性較好，可通過口服或靜脈注射使用，它能穩(wěn)定的降低肝性腦病患者體內血氨濃度。其機理是L-鳥氨酸能促進作谷氨酰胺的合成，而肝功能障礙時人體主要是通過谷氨酰胺的合成來降低血氨的。體內過多的谷氨酰胺不僅對人體不利，而且會在腸道分解產生氨使得血氨濃度回升。在苯乙酸存在時，苯乙酸能與谷氨酰胺在腎臟中合成苯乙酰谷胺酰胺，隨尿液從體內排出，來減少氨的有毒水平。目前國外報道的L-鳥氨酸苯乙酸鹽的制備方法是以L-鳥氨酸鹽酸鹽出發(fā)，先加入苯甲酸銀分離氯化銀沉淀得到L-鳥氨酸苯甲酸，再加入苯乙酸鈉制得L-鳥氨酸苯乙酸鹽，其工藝復雜，研究路線繁瑣，如(專利CN 102421432A)引入了銀離子等重金屬離子，毒副作用大，對藥物的臨床效果有很大的影響
技術實現思路
本專利技術的目的是針對上述技術問題，提供一種L-鳥氨酸苯乙酸鹽的制備方法。本專利技術的目的是通過下列技術方案實現的一種L-鳥氨酸苯乙酸鹽的制備方法，該方法是先將游離L-鳥氨酸水溶液與苯乙酸溶液混合，攪拌進行反應，再將得到的L-鳥氨酸苯乙酸鹽溶液進行結晶使其以晶體的形式析出即可。所述的制備方法，其中游離L-鳥氨酸水溶液的獲得方法可以為，將L-鳥氨酸鹽溶于水，調節(jié)PH至1. 5-3，上陽離子交換樹脂柱，然后用水洗柱子除去雜質(如鹽離子等雜質)，再用氨水洗脫L-鳥氨酸，將洗脫液減壓濃縮，得到游離的L-鳥氨酸水溶液；陽離子交換樹脂柱優(yōu)選JK006型陽離子交換樹脂柱。所述的L-鳥氨酸苯乙酸鹽的制備方法，其中所述的L-鳥氨酸鹽為L-鳥氨酸的硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、碳酸氫鹽、馬來酸鹽、谷氨酸鹽、延胡索酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或磷酸鹽中的一種或多種。所述的制備方法，其中所述苯乙酸溶液的溶劑體系選自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚或乙腈中的一種或多種。所述的制備方法，其中所述反應物中L-鳥氨酸與苯乙酸的摩爾比為2 :1 I2 ；L-鳥氨酸水溶液與苯乙酸溶液攪拌反應的溫度控制在10°C 75°C，攪拌速率控制在80rpm 200rpm。所述的制備方法，其中結晶方法可以采用向溶液中添加反溶劑或蒸發(fā)溶劑或降低 溫度或添加晶種等方法，或這些方法的組合。所述的制備方法，其中反溶劑可以選自下列物質中的一種或多種環(huán)己烷、乙醇、異丙醇(IPA)U-丙酮、丙酮、碳酸二甲酯、芐腈、N-甲基吡咯烷(NMP)、二氯甲烷(DCM)、乙醚、二甲基亞砜(DMS0)、2-丁醇、乙酸乙酯(EtOAc)、異丙基苯、乙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯、硝基甲烷、3-甲基-1-丁醇、叔丁基甲基醚、苯甲醚、四氫呋喃、甲苯、二異丙醚；反溶劑的加入量與L-鳥氨酸苯乙酸溶液體積比為1:9 9:1。所述的制備方法，其中結晶方法優(yōu)選加入反溶劑異丙醇，并降溫至2_6°C，靜置2-4小時結晶。異丙醇與L-鳥氨酸苯乙酸溶液的體積比優(yōu)選為4比I。所述的制備方法，采用降低溫度進行結晶的方法中溫度控制在1°C 20°C。所述的制備方法，其中添加晶種的量為L-鳥氨酸苯乙酸溶液中L-鳥氨酸苯乙酸含量的O.1 10wt%，優(yōu)選為O. 5 5wt%。本專利技術有益效果本工藝路線專利技術為一步式反應，過程簡單溫和，為L-鳥氨酸與苯乙酸的高純度及工業(yè)化制備提供了有效參考，產品毒副作用低，保證了臨床用藥的安全性，而且與現有工藝技術相比,本專利技術的制備方法成本低,收率高,產品純度高,適合于工業(yè)化生產。具體實施方法以下通過實施例對本專利技術作進一步闡述，但本專利技術的保護范圍不限于下述的實施例。實施例1將16. 8gL-鳥氨酸鹽酸鹽(含13. 2g游離L-鳥氨酸)溶解在500mL水中，調節(jié)pH至2后，流過裝填JK006型陽離子交換樹脂的柱子。用300mL水沖洗柱子，洗去其中的氯離子等雜質，再用400mL的2mol/L的氨水洗脫L-鳥氨酸，將洗脫液減壓濃縮到200mL，得到游離的L-鳥氨酸水溶液(含L-鳥氨酸O. lmol)。將6. Sg苯乙酸在75°C水浴條件下溶解在400mL水中，將苯乙酸水溶液在75°C條件下，控制攪拌速率在80rpm，邊攪拌邊加入上述游離L-鳥氨酸的水溶液(L-鳥氨酸與苯乙酸摩爾比為2:1)，攪拌20分鐘后，蒸發(fā)濃縮至24mL，邊在室溫下攪拌，邊緩慢加入丙酮56mL，使丙酮與上述混合水溶液的體積比為7:3，攪拌30min后冷卻至1°C，加入晶種O. 2g，在1°C下靜置3小時候沉淀出結晶固體(L-鳥氨酸苯乙酸鹽)，真空過濾分離得到晶體，用丙酮洗滌，在45°C下鼓風干燥過夜，得到L-鳥氨酸苯乙酸鹽8. 8g。經測定純度98. 5%，產率44%。實施例2將20gL_鳥氨酸鹽酸鹽(含15. 7g游離L-鳥氨酸)溶解在500mL水中，調節(jié)pH至2后，流過裝填JK006型陽離子交換樹脂的柱子。用300mL水沖洗柱子，洗去其中的氯離子等雜質，再用400mL的2mol/L的氨水洗脫L-鳥氨酸，將洗脫液減壓濃縮到200mL，得到游離的L-鳥氨酸水溶液(含L-鳥氨酸O. 119mol)。向IOOmL乙醇中加入16. 2g苯乙酸(L-鳥氨酸與苯乙酸摩爾比為1:1)，攪拌溶解。將苯乙酸的乙醇溶液在室溫下，控制攪拌速率在140rpm,邊攪拌邊加入L-鳥氨酸水溶液中，攪拌20min。將攪拌后的混合溶液減壓濃縮到約55mL，邊在室溫下攪拌，邊緩慢加入220mL異丙醇，使得異丙醇與上述混合水溶液的體積比為4:1，攪拌30分鐘后冷卻至4°C，加入晶種O. 638g，在4°C下靜置3小時候沉淀出結晶固體(L-鳥氨酸苯乙酸鹽)，真空過濾分離得到晶體，用異丙醇洗滌 ，在45°C下鼓風干燥過夜，得到L-鳥氨酸苯乙酸鹽22. 3g。經測定純度98. 9%，產率69. 9%。實施例3將20gL_鳥氨酸硝酸鹽(含13. 5g游離L-鳥氨酸)溶解在500mL水中，調節(jié)pH至2后，流過裝填JK006型陽離子交換樹脂的柱子，洗去其中的硝酸根離子等雜質，再用400mL的2mol/L的氨水洗脫L-鳥氨酸，將洗脫液減壓濃縮到200mL，得到游離的L-鳥氨酸水本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種L?鳥氨酸苯乙酸鹽的制備方法，其特征在于先將游離L?鳥氨酸水溶液與苯乙酸溶液混合，攪拌進行反應，再將得到的L?鳥氨酸苯乙酸鹽溶液進行結晶使其以晶體的形式析出即可。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：萬紅貴，朱超，
申請(專利權)人：萬紅貴，
類型：發(fā)明
國別省市：