本發明專利技術公開了一種鹽酸甲氧明的合成方法，以DL-α-丙氨酸為原料，以甲醇為溶劑，在三乙胺的作用下，得到N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸；再將其與對苯二甲醚反應，以二氯甲烷為溶劑，草酰氯為酰化劑，得到2-三氟乙酰基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮，再在鹽酸的作用下，以乙醇為溶劑，脫保護基得到2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮鹽酸鹽，最后在硼氫化鉀的作用下，還原得到鹽酸甲氧明粗品，采用乙醇為精制溶劑，得到純度99.9%，單雜小于0.05%，總雜小于0.1%的鹽酸甲氧明精品。本發明專利技術的制備方法原料價廉易得，操作方便，制備的產物純度高，收率高，成本更低，非常適合大規模生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及，屬于化學
技術介紹
鹽酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)是一種α腎上腺素受體激動劑,有明顯的血管收縮作用，它能通過提高外周阻力，使收縮壓和舒張壓均升高，而對心臟無興奮作用。它適用于大出血、創傷、外科手術所引起的低血壓，以及脊髓麻醉前預防低血壓癥、室上性陣發性心動過速。也可用于手術后的循環衰竭和因周圍循環衰竭所引起的低血壓休克。甲氧明化學名為1_異丙氨基-3--2-丙醇，分子式為C11H17NO3，臨床上主要是利用其鹽酸鹽。鹽酸甲氧明早在2000版中國藥典中就有收載， 2010版中國藥典也有收載，但是國內少有其合成方法的報道。中國專利CN101417956B報道了鹽酸甲氧明的合成方法該專利采用氮氣保護甲基化，經過肟化反應，再還原，成鹽得到目標產物；該方法對合成條件要求較高，其肟化產物不穩定，生產中的變量較大，無法控制， 工業化生產很難實現。
技術實現思路
針對現有技術的不足，本專利技術的目的在于提供，該方法以對苯二甲醚為起始物料，易于操作，工業化生產切實可行。本專利技術的技術方案如下，步驟如下 (I)向反應瓶中加入DL-α-丙氨酸5(Tl000g，無水甲醇10(T2000ml，室溫攪拌；室溫下滴加三乙胺80 1600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯80 1600g，三氟乙酸乙酯20min 內加完，攪拌反應8-10h，HPLC監控反應，反應完畢后，蒸干甲醇溶劑，加入純化水溶解，用濃鹽酸調pH值至f 2，加入乙酸乙酯50 IOOOml萃取2_3次；合并有機相，用純化水水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，加入50 IOOOml 二氯甲烷洗滌，得到 N-三氟乙酰基-DL- a -丙氨酸；(2)向反應瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-a-丙氨酸50 lOOOg，二氯甲烷 20(T3000ml，攪拌并降溫至10°C -15 °C ;滴加草酰氯30 800g，控溫10°C -15 °C ;1_1· 5h滴畢，反應1-1. 5h ;升至室溫，反應3-4h，將對苯二甲醚3(T800g溶解于3(T800ml 二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反應瓶中，20min內滴完，室溫反應7-8h，TLC檢測反應進程，TLC 展開劑比例為二氯甲烷乙酸乙酯=1-2:5-8，對苯二甲醚點消失，即為反應完畢；反應完畢后，將反應液倒入冰水中，邊加邊攪拌，分層，有機相用純化水洗，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓蒸干，得2-三氟乙酰基-1- (2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮；(3)于反應瓶中加入2-三氟乙酰基-1- (2，5_ 二甲氧基苯基)-1-丙酮50 1500g，濃鹽酸18 800g，乙醇5(T2500ml，加熱至回流，回流反應4_5h，反應完畢，反應液 650C -70°C減壓濃縮，蒸干液體，得油狀液體，向殘余物中加入正己烷4(Tl000ml，二氯甲烷40 1000ml,洗漆2_3h,過濾烘干得2-氨基-1- (2, 5-二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽；(4)于反應瓶中加入2-氨基-1- (2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽5(Tl000g， 純化水5(T2000ml，室溫下攪拌溶解，加入碳酸氫鈉l(T200g，甲醇10(T2000ml，加入無水氯化鈣2 50g，控溫至5°C -10°C，加完攪拌至溶解，1-1. 5h內分批加入硼氫化鉀l(T200g，控溫5°C -1O0C ;加完5°C -10°C反應1. 5-2h，反應完畢后，滴加濃硫酸調節pH值在1_2，攪拌 1-1. 5hh,過濾,合并濾液,繼續濃縮至固體析出，向其中加入純化水，10% (g/ml)氫氧化鈉調節PH值至8 9，再加入二氯甲烷2(T2000ml，繼續調節pH至9_10，出現固體不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二鈉2(T400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷5(Tl000ml萃取2_3 次，合并有機相，純化水水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在30°C _35°C減壓濃縮，得油狀液體；加入丙酮10(T2000ml，攪拌下滴加濃鹽酸至pH為1-2，析出白色固體，抽濾烘干得到鹽酸甲氧明粗品；(5)將鹽酸甲氧明粗品5(Tl000g加入乙醇25(T6000ml中，加熱回流使之溶解澄清，趁熱過濾，室溫結晶，過濾，干燥得到鹽酸甲氧明精品。本專利技術上述方法的合成路線如下權利要求1.，其特征在于，步驟如下 (1)向反應瓶中加入01-0-丙氨酸50 100(^，無水甲醇10(T2000ml，室溫攪拌；室溫下滴加三乙胺8(Tl600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯8(Tl600g，三氟乙酸乙酯20min內加完，攪拌反應8-10h，HPLC監控反應，反應完畢后，蒸干甲醇溶劑，加入純化水溶解，用濃鹽酸調pH值至f 2，加入乙酸乙酯5(Tl000ml萃取2_3次；合并有機相，用純化水水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，加入5(Tl000ml 二氯甲烷洗滌，得到N-三氟乙酰基-DL- a -丙氨酸； (2)向反應瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-a -丙氨酸5(Tl000g，二氯甲烷20(T3000ml，攪拌并降溫至10°C -15 °C;滴加草酰氯3(T800g，控溫I (TC -15 °C;1-1. 5h滴畢，反應1-1. 5h ;升至室溫，反應3-4h，將對苯二甲醚3(T800g溶解于3(T800ml 二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反應瓶中，20min內滴完，室溫反應7-8h，TLC檢測反應進程，TLC展開劑比例為二氯甲烷乙酸乙酯=1-2:5-8，對苯二甲醚點消失，即為反應完畢；反應完畢后，將反應液倒入冰水中，邊加邊攪拌，分層，有機相用純化水洗，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓蒸干，得2-三氟乙酰基-1- (2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酮； (3)于反應瓶中加入2-三氟乙酰基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酮5(Tl500g，濃鹽酸18 800g，乙醇5(T2500ml，加熱至回流，回流反應4-5h，反應完畢，反應液65°C_70°C減壓濃縮，蒸干液體，得油狀液體，向殘余物中加入正己烷4(Tl000ml，二氯甲烷4(Tl000ml，洗漆2_3h,過濾烘干得2-氨基-1- (2, 5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽； (4)于反應瓶中加入2-氨基-1-(2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽5(Tl000g，純化水5(T2000ml，室溫下攪拌溶解，加入碳酸氫鈉l(T200g，甲醇10(T2000ml，加入無水氯化鈣疒50g，控溫至5°C -10°C，加完攪拌至溶解，l_1.5h內分批加入硼氫化鉀l(T200g，控溫5°C -1O0C ;加完5°C -10°C反應1. 5-2h，反應完畢后，滴加濃硫酸調節pH值在1-2，攪拌1-1. 5hh,過濾,合并濾液,繼續濃縮至固體析出，向其中加入純化水，10% (g/ml)氫氧化鈉調節PH值至8 9，再加入二氯甲烷2(T2000ml，繼續調節pH至9_10，出現固體不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二鈉2(T400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷5(Tl000ml萃取2_3次，合并有機相，純化水水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在30°C _35°C減壓濃縮，得油狀液體；加入丙酮本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟如下：（1）向反應瓶中加入DL?α?丙氨酸50~1000g，無水甲醇100~2000ml，室溫攪拌；室溫下滴加三乙胺80~1600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯80~1600g，三氟乙酸乙酯20min內加完，攪拌反應8?10h，HPLC監控反應，反應完畢后，蒸干甲醇溶劑，加入純化水溶解，用濃鹽酸調pH值至1~2，加入乙酸乙酯50~1000ml萃取2?3次；合并有機相，用純化水水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，加入50~1000ml二氯甲烷洗滌，得到N?三氟乙酰基?DL?α?丙氨酸；（2）向反應瓶中加入N?三氟乙酰基?DL?α?丙氨酸50~1000g，二氯甲烷200~3000ml，攪拌并降溫至10℃?15℃；滴加草酰氯30~800g，控溫10℃?15℃；1?1.5h滴畢，反應1?1.5h；升至室溫，反應3?4h，將對苯二甲醚30~800g溶解于30~800ml二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反應瓶中，20min內滴完，室溫反應7?8h，TLC檢測反應進程，TLC展開劑比例為二氯甲烷：乙酸乙酯=1?2:5?8，對苯二甲醚點消失，即為反應完畢；反應完畢后，將反應液倒入冰水中，邊加邊攪拌，分層，有機相用純化水洗，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓蒸干，得2?三氟乙酰基?1?（2，5?二甲氧基苯基）?1?丙酮；（3）于反應瓶中加入2?三氟乙酰基?1?（2，5?二甲氧基苯基）?1?丙酮50~1500g，濃鹽酸18~800g，乙醇50~2500ml，加熱至回流，回流反應4?5h，反應完畢，反應液65℃?70℃減壓濃縮，蒸干液體，得油狀液體，向殘余物中加入正己烷40~1000ml，二氯甲烷40~1000ml，洗滌2?3h，過濾烘干得2?氨基?1?（2，5?二甲氧基苯基）?1?丙酮鹽酸鹽；（4）于反應瓶中加入2?氨基?1?（2，5?二甲氧基苯基）?1?丙酮鹽酸鹽50~1000g，純化水50~2000ml，室溫下攪拌溶解，加入碳酸氫鈉10~200g，甲醇100~2000ml，加入無水氯化鈣2~50g，控溫至5℃?10℃，加完攪拌至溶解，1?1.5h內分批加入硼氫化鉀10~200g，控溫5℃?10℃；加完5℃?10℃反應1.5?2h，反應完畢后，滴加濃硫酸調節pH值在1?2，攪拌1?1.5hh，過濾，合并濾液，繼續濃縮至固體析出，向其中加入純化水，10%（g/ml）氫氧化鈉調節pH值至8~9，再加入二氯甲烷20~2000ml，繼續調節pH至9?10，出現固體不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二鈉20~400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷50~1000ml萃取2?3次，合并有機相，純化水水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在30℃?35℃減壓濃縮，得油狀液體；加入丙酮100~2000ml，攪拌下滴加濃鹽酸至pH為1?2，析出白色固體，抽濾烘干得到鹽酸甲氧明粗品；（5）將鹽酸甲氧明粗品50~1000g加入乙醇250~6000ml中，加熱回流使之溶解澄清，趁熱過濾，室溫結晶，過濾，干燥得到鹽酸甲氧明精品。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：常建暉，王振，彭坤，
申請(專利權)人：山東阿如拉藥物研究開發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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