用于細(xì)胞增殖相關(guān)病癥的方法和組合物技術(shù)

本文描述了治療和評(píng)估具有新活性突變體的受試者的方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及用于評(píng)估和治療細(xì)胞増殖相關(guān)病癥(例如，増殖病癥，諸如癌癥)的方法和組合物。背景異檸檬酸脫氫酶(也稱(chēng)作IDH)是參與檸檬酸循環(huán)的酶。它催化該循環(huán)的第三步異檸檬酸的氧化脫羧，生成α -酮戊ニ酸(α -酮戊ニ酸或a -KG)和CO2,同時(shí)使NAD+轉(zhuǎn)化為NADH。這是兩步過(guò)程，其包括使異檸檬酸(仲醇)氧化成草酰琥珀酸(酮)，接著使β羧基脫羧為酮，形成α-酮戊ニ酸。所述酶的另一同種型催化相同的反應(yīng)；然而，該反應(yīng)與檸檬酸循環(huán)無(wú)關(guān)，在胞液以及線粒體和過(guò)氧物酶體中進(jìn)行且使用NADP+而不是NAD+作為輔因子。專(zhuān)利技術(shù)概述本文公開(kāi)的方法和組合物涉及由新活性突變酶(例如，突變的代謝途徑酶)生成的新活性產(chǎn)物在疾病中所起的作用。專(zhuān)利技術(shù)人特別發(fā)現(xiàn)了與IDH突變體相關(guān)的新活性且具有所述新活性的產(chǎn)物在癌細(xì)胞中能夠顯著提高。本文公開(kāi)了用于治療患有病癥或處于所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的方法和組合物及評(píng)估所述受試者的方法，所述病癥例如是以在代謝途徑酶中的新活性(例如，IDH新活性)為特征的細(xì)胞增殖相關(guān)病癥。這類(lèi)病癥例如包括増殖病癥，諸如癌癥。專(zhuān)利技術(shù)人在本文中發(fā)現(xiàn)并公開(kāi)了用于治療以例如新活性、新活性蛋白質(zhì)、新活性mRNA或新活性突變?yōu)樘卣鞯牟“Y(例如癌癥)的新型治療劑。在實(shí)施方案中，治療劑降低新活性或新活性產(chǎn)物的水平或改善新活性產(chǎn)物的作用。本文所述的方法也允許基于新活性基因型或表型鑒定受試者或鑒定用于所述受試者的治療。該評(píng)估可以允許受試者與治療最佳匹配，例如，其中受試者、治療或二者的選擇基于新活性基因型或表型的分祈。例如，本文所述的方法可以允許選擇治療方案，所述治療方案包括施用新型化合物(例如，本文公開(kāi)的新型化合物)或已知化合物(例如，先前沒(méi)有推薦用于所選病癥的已知化合物)。在實(shí)施方案中，所述已知化合物降低新活性或新活性產(chǎn)物的水平或改善新活性產(chǎn)物的作用。本文所述的方法可以弓丨導(dǎo)并提供用于選擇和施用新型化合物或已知化合物或化合物的組合的基礎(chǔ)，所述已知化合物或化合物的組合先前沒(méi)有被推薦用于患有以關(guān)于代謝途徑酶的體細(xì)胞新活性突變?yōu)樘卣鞯牟“Y的受試者。在實(shí)施方案中，所述新活性基因型或表型可以充當(dāng)生物標(biāo)志物，它的存在表明應(yīng)該施用新型或先前已知的化合物以治療以關(guān)于代謝途徑酶的體細(xì)胞新活性突變?yōu)樘卣鞯牟“Y。本文中詳細(xì)論述了具有導(dǎo)致產(chǎn)生2-羥基戊ニ酸(例如R-2-羥基戊ニ酸)的新活性的IDHl的新活性突變體及相關(guān)病癥。它們是本專(zhuān)利技術(shù)的實(shí)施方案的示例性但非限制性的實(shí)施例。雖然不希望受理論束縛，但認(rèn)為新活性產(chǎn)物(例如，2HG，例如R-2HG)的產(chǎn)生與消除之間的平衡在疾病中是重要的。新活性突變體(對(duì)于不同突變的不同程度)増加了新活性產(chǎn)物的水平，而其它過(guò)程(例如，在2HG (例如，R-2HG)的情況下，例如通過(guò)2HG脫氫酶的2HG的酶降解)降低了新活性產(chǎn)物的水平。不當(dāng)?shù)钠胶馀c疾病有夫。在實(shí)施方案中，在IDHl或IDH2上的新活性突變的最終結(jié)果導(dǎo)致新活性產(chǎn)物2HG(例如，R-2HG)在受影響細(xì)胞中的水平増加。因此，一方面，本專(zhuān)利技術(shù)的特點(diǎn)在于ー種治療患有細(xì)胞增殖相關(guān)病癥(例如，以有害的細(xì)胞増殖為特征的病癥，例如癌癥或癌癥前期病癥)的受試者的方法。所述細(xì)胞増殖相 關(guān)病癥以關(guān)于代謝途徑酶的體細(xì)胞突變?yōu)樘卣鳌Ｔ撏蛔兣c導(dǎo)致產(chǎn)生新活性產(chǎn)物的新活性有關(guān)。所述方法包括向受試者施用治療有效量的本文所述的治療劑，由此來(lái)治療所述受試者，所述治療劑例如是降低由選定的或突變的體細(xì)胞等位基因編碼的新活性產(chǎn)物的水平的治療劑，例如代謝途徑酶(新活性酶)的新活性的抑制劑；改善新活性產(chǎn)物的有害作用的治療劑；或基于核酸的抑制劑，例如靶向新活性酶mRNA的dRNA。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者為沒(méi)有患有2-羥基戊ニ酸尿癥或沒(méi)有被診斷為患有2-羥基戊ニ酸尿癥的受試者。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者患有細(xì)胞增殖相關(guān)病癥，例如癌癥，其以由選定的或突變的等位基因編碼的代謝途徑酶的新活性為特征。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者患有細(xì)胞增殖相關(guān)病癥，例如癌癥，其以通過(guò)由選定的或突變的等位基因編碼的代謝途徑酶的新活性形成的產(chǎn)物為特征。在一個(gè)實(shí)施方案中，代謝途徑選自導(dǎo)致脂肪酸生物合成的代謝途徑、糖酵解、谷氨酰胺代謝、磷酸戊糖支路、核苷酸生物合成途徑或脂肪酸生物合成途徑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑為本文所述的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括基于患有以選定的或突變的等位基因、所述新活性或水平升高的新活性產(chǎn)物為特征的癌癥選擇受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括基于患有以通過(guò)由選定的或突變的等位基因編碼的蛋白質(zhì)的新活性形成的產(chǎn)物為特征的癌癥選擇受試者，例如，通過(guò)成像和/或光譜分析，例如基于磁共振的分析、例如MRI (磁共振成像)和/或MRS (磁共振光譜法)來(lái)測(cè)定例如在本文所述的IDHl等位基因2-羥基戊ニ酸(在本文中有時(shí)稱(chēng)為2HG)(例如R-2-羥基戊ニ酸(在本文中有時(shí)稱(chēng)為R-2HG))的情況下具有新活性的產(chǎn)物的存在、分布或水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括例如通過(guò)直接檢查或評(píng)估受試者或從所述受試者得到的樣本，例如組織、產(chǎn)物(例如，糞便、汗液、精液、呼氣、頭發(fā)或指甲)或體液(例如，血液(例如，血漿)、尿液、淋巴液或腦脊髓液或如本文公開(kāi)來(lái)源的其它樣本)(例如通過(guò)DNA測(cè)序、免疫分析或針對(duì)酶活性的測(cè)定)或接收關(guān)于所述受試者的這類(lèi)信息來(lái)確認(rèn)或測(cè)定癌癥是以選定的或突變的等位基因?yàn)樘卣鳌Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括例如通過(guò)直接檢查或評(píng)估受試者、新活性的水平或具有所述新活性的產(chǎn)物的水平或接收關(guān)于所述受試者的這類(lèi)信息來(lái)進(jìn)行確認(rèn)或測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如在本文所述的IDHl等位基因2HG(例如R-2HG)的情況下，例如通過(guò)成像方法(例如，通過(guò)基于磁共振的方法)來(lái)非侵害性地測(cè)定具有新活性的產(chǎn)物的存在、分布或水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括對(duì)受試者施用第二抗癌劑或療法，例如手術(shù)切除或施用化學(xué)治療劑。另ー方面，本專(zhuān)利技術(shù)的特點(diǎn)在于ー種治療患有細(xì)胞增殖相關(guān)病癥(例如癌癥前期病癥或癌癥)的受試者的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者沒(méi)有患有2-羥基戊ニ酸尿癥或沒(méi)有被診斷為患有2-羥基戊ニ酸尿癥。所述細(xì)胞増殖相關(guān)病癥以IDH(例如IDHl或IDH2)的體細(xì)胞等位基因(例如預(yù)選的等位基因或突變的等位基因)為特征，所述等位基因編碼具有新活性的突變IDH(例如，IDHl或IDH2)酶。 在實(shí)施方案中，所述新活性為α羥基新活性。如本文所使用的α羥基新活性是指將α酮轉(zhuǎn)化為α羥基的能力。在實(shí)施方案中，α羥基新活性隨還原輔因子(例如NADPH或NADH)進(jìn)行。在實(shí)施方案中，所述α羥基新活性為2HG新活性。如本文所使用的2HG新活性是指將α酮戊ニ酸轉(zhuǎn)化為2-羥基戊ニ酸(在本文中有時(shí)稱(chēng)為2HG)，例如R-2-羥基戊ニ酸(在本文中有時(shí)稱(chēng)為R-2HG)的能力。在實(shí)施方案中，2HG新活性隨還原輔因子(例如，NADPH或NADH)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，新活性酶(例如α羥基(例如2HG)新活性酶)可以作用于不止一種底物上，例如，不止ー種α羥基底物上。所述方法包括向受試者施用有效量的本文所述類(lèi)型的治療劑，由此治療所述受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑導(dǎo)致新活性產(chǎn)物(例如α羥基新活性產(chǎn)物，例如2HG，例如R-2HG)的水平降低。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：L·丹，V·凡蒂，S·格羅斯，張賢慶，金圣芳，F·G·薩利圖如，J·O·撒德斯，蘇新森，K·耶恩，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司，
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