三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯共軛化合物及其制備方法與應用技術

本發明專利技術公開了一種三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯（TPGS1000-TPP）共軛化合物及其制備方法與應用。該化合物的結構式如式I所示。該共軛化合物的制備方法，包括如下步驟：（1）三苯基膦與6-溴己酸進行反應得到式IV所示5-羧戊基三苯基溴化膦；（2）式IV所示5-羧戊基三苯基溴化膦與聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯進行酯化反應即得到式Ⅰ所示共軛化合物。本發明專利技術還提供了一種包括該共軛化合物的線粒體靶向性紫杉醇脂質體。經藥效試驗證明，線粒體靶向性紫杉醇脂質體在人肺腺癌A549細胞及其耐藥A549/cDDP細胞的體外細胞實驗及體內移植瘤模型中都具有很強的細胞毒作用，可提高紫杉醇對耐藥性A549/cDDP細胞的抗腫瘤效果。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGSicicici-TPP)共軛化合物及其制備方法與應用，具體涉及該共軛化合物在構建紫杉醇脂質體中的應用。
技術介紹
功能性材料修飾的藥物運輸系統為難治性癌癥提供了一種潛在策略。腫瘤的難治性除了涉及患者的病生理狀態，還與藥物運輸有關。化療藥通常以注射游離藥物的形式進行給藥，而這種給藥方式會導致藥物在腫瘤病灶部位積累量較少及藥學在全身組織器官的非靶向分布。此外，腫瘤的多藥耐藥性是化療失敗的主要原因，可導致腫瘤細胞對治療的耐藥、 復發及轉移，尤其是內源性的多藥耐藥。腫瘤細胞可通過改變前凋亡及凋亡基因編碼的蛋白質(如Bcl-2家族蛋白、凋亡信號通路中的Caspase蛋白等)的功能來引起遺傳及表觀遺傳的改變，從而造成內源性的多藥耐藥。癌癥的化療主要采取兩種基本方式來消除腫瘤細胞一是通過將化療藥直接作用于腫瘤細胞將其殺死，例如通過造成DNA結構損傷殺死細胞；二是誘導細胞的自殺，即凋亡。凋亡是一種通過細胞內基因及其產物的調控而發生的一種程序性細胞死亡。這兩種方式都與線粒體有關。凋亡的內源性通路起始于線粒體，可由三種因素介導=Caspase直接活化因子，如細胞色素C (cytochrome C)、Caspase間接活化因子，如Smac/Diablo,以及Caspase非依賴性細胞程序性死亡影響因子，如AIF。抗癌藥物通過與死亡受體的配體交聯，從而激活上游的Caspase，并通過觸發各種形式的細胞應激，釋放凋亡因子。線粒體是一種絕大多數真核細胞中都存在的膜封閉的細胞器，是細胞的能量工廠。線粒體除了可以供應細胞能量，也是細胞命運的調控中心，參與細胞分化、細胞死亡，控制著細胞的周期和生長。由于其在細胞死亡過程中的重要性，線粒體被認為是一種腫瘤靶向性藥物運輸的有效靶點。三苯基膦是一種具有跨越線粒體膜并在線粒體內部積累功能的陽性小分子。三苯基膦含有三個苯環結構，導致了高度疏水性及磷原子上正電荷在三個苯環集團上的電子離域效應。這種分子表面的電荷分布已被報道可以降低三苯基膦跨越脂質膜所需的能量。紫杉醇(paclitaxel)是從紅豆杉屬植物中提取和純化得到的一種具有高效抗腫瘤活性的天然物質，對許多類型的癌癥具有顯著的療效。但是，由于紫杉醇的水溶性低，其游離藥在腫瘤治療中的療效被大大降低。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯 (TPGS1000-TPP)共軛化合物及其制備方法與應用。本專利技術提供的三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGSicicici-TPP)共軛化合物，其結構式如式I所示，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種三苯基膦?聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯共軛化合物，其結構式如式Ⅰ所示，式Ⅰ式Ⅰ中，n為23。FDA00002538123400011.jpg

【技術特征摘要】
1. 一種三苯基膦-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯共軛化合物，其結構式如式I所2.式I所示共軛化合物的制備方法，包括如下步驟3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述反應的溫度可為 8(T85°C，時間可為1Γ17小時，溶劑可為乙腈。步驟(2)中所述酯化反應的溫度為2(T25°C，時間為18 24小時，溶劑為DMSO或二氯甲燒。4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述酯化反應的縮合劑為二環己基碳二亞胺，催化劑為4- 二甲氨基吡啶。5.一種線粒體靶向性紫杉醇脂質體,其由紫杉醇、脂材和靶向性材料組成；所述脂材由蛋黃卵磷脂和膽固醇組成；所述靶向性材料為式I所示共軛化合物；所述蛋黃卵磷脂、膽固醇與靶向性材料的摩爾份數比為(85-90) :(2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：呂萬良，周佳，居瑞軍，趙煒煜，馬旭，李秀英，王小星，石繼鳳，孫夢舸，
申請(專利權)人：北京大學，
類型：發明
國別省市：