醋酸氟卡胺的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種醋酸氟卡胺的制備方法。首先以2，5-雙（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸、氯乙腈、三乙胺和乙酸乙酯為原料，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下回流反應(yīng)生成氰甲基-2，5-雙（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸酯；然后加入2-氨甲基哌啶和溶劑乙酸乙酯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下反應(yīng)生成氟卡胺；在氟卡胺中加入乙酸和乙酸乙酯，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下反應(yīng)生產(chǎn)醋酸氟卡胺粗品；最后對(duì)其粗品進(jìn)行精制，得到產(chǎn)品醋酸氟卡胺。采用本發(fā)明專利技術(shù)制備醋酸氟卡胺，其制備方法操作簡單、成本低、收率高，并且所得產(chǎn)品純度較高。本發(fā)明專利技術(shù)以氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，其氮?dú)鈨r(jià)格低廉，與現(xiàn)有技術(shù)采用氬氣作為保護(hù)氣體相比，其生產(chǎn)成本明顯降低。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種藥物的制備方法，屬于藥物
；特別是涉及一種。
技術(shù)介紹
醋酸氟卡胺由美國Riker公司研制開發(fā)，于1982年首次在德國上市。本品主要適用于室上性心動(dòng)過速，房室結(jié)或房室折返心動(dòng)過速，心房顫動(dòng)，兒童頑固性交界性心動(dòng)過速及伴有應(yīng)激綜合征者。目前，關(guān)于醋酸氟卡胺的相關(guān)資料均以國外文獻(xiàn)為主，國外文獻(xiàn)公開的主要有以下幾種 (一)、以5-溴-2-氯-苯甲酸為起始原料，先與2，2，2-三氟乙醇反應(yīng)形成2，5-雙(2，2.2-三氟乙氧基)苯甲酸，接著與氯乙腈制備出氰甲基_2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯；氰甲基-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯與2-氨甲基吡啶反應(yīng)，再經(jīng)還原形成氟卡胺，然后與乙酸成鹽制備出醋酸氟卡胺。(二)、以2-氯苯甲酸為起始原料，與2，2，2-三氟乙醇和溴化銅反應(yīng)制備出2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，再與溴反應(yīng)制備出5-溴-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；經(jīng)與2.2.2-三氟乙醇反應(yīng)制備出2，5_雙(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸；2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸在SOCl2和甲醇存在下形成甲基2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯，再與2-氨甲基哌啶反應(yīng)形成氟卡胺，然后與乙酸成鹽制備出醋酸氟卡胺。(三)、以2，5_二溴甲苯為起始原料，與2，2，2_三氟乙醇反應(yīng)形成2，5_雙(2，2，2_ 二氣乙氧基)甲苯；在聞猛酸鐘存在下形成2, 5_雙(2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯甲酸；2,5_雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸先與氯甲酸乙酯反應(yīng)成酯，再與2-氨甲基吡啶反應(yīng)形成2，5-雙(2，2，2_三氟乙氧基)-(2-甲基吡啶)苯甲酰胺，經(jīng)還原后形成氟卡胺，再與乙酸反應(yīng)形成醋酸氟卡胺。(四)、以2，5-二羥基苯甲酸為起始原料，先于三氟甲磺酸_2，2，2-三氟乙酯反應(yīng)制備出2，5_雙(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸-2 '，2'，2'-三氟乙酯，再與2-氨甲基吡啶反應(yīng)制備出N-U-吡啶甲基)-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，經(jīng)還原后形成氟卡胺，再與乙酸成鹽形成醋酸氟卡胺。以上四種制備方法操作流程復(fù)雜，并且生產(chǎn)成本較高，反應(yīng)收率較低，所得產(chǎn)品純度較低。方法(二)中使用了有害物質(zhì)溴，方法(三)中使用二惡烷及吡啶等有害物質(zhì)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題是提供一種。采用本專利技術(shù)技術(shù)方案制備醋酸氟卡胺，其制備方法操作簡單、成本低、收率高(收率達(dá)到40%以上);所得產(chǎn)品純度較高，所得產(chǎn)品醋酸氟卡胺的純度大于99. 9%。為了解決上述問題，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案為本專利技術(shù)制備醋酸氟卡胺的反應(yīng)方程式為本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種醋酸氟卡胺的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：a、氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯的制備：首先將原料2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和氯乙腈加入反應(yīng)器中，并加入三乙胺和乙酸乙酯，同時(shí)通入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，加熱至70～78℃回流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至10℃以下，然后進(jìn)行過濾，除去不溶物質(zhì)，并蒸除溶劑，溶劑蒸除后得到氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯；所述2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和氯乙腈二者之間的摩爾比為1:1.5～2.0；所述2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸和三乙胺二者之間的摩爾比為1:1.5～2.0；所述2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸與乙酸乙酯二者之間加入量的比例為1g：4～5ml；b、氟卡胺的制備：將步驟a制備得到的氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯加入反應(yīng)容器中，通入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，并加入原料2?氨甲基哌啶和溶劑乙酸乙酯，在25～30℃條件下攪拌進(jìn)行反應(yīng)14～16h；反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)液進(jìn)行水洗2～3次，取水洗后所得有機(jī)相用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、過濾，然后蒸除溶劑，得到氟卡胺；所述氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯和2?氨甲基哌啶二者之間的摩爾比為1:2；所述氰甲基?2，5?雙（2，2，2?三氟乙氧基）苯甲酸酯和乙酸乙酯二者之間的比例為1g：5.5ml；c、醋酸氟卡胺粗品的制備：將步驟b所得氟卡胺加入反應(yīng)容器中，并加入乙酸和溶劑乙酸乙酯，同時(shí)通入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，在室溫條件下攪拌反應(yīng)30～40min，有固體產(chǎn)物析出，然后降溫至0℃并保溫4～4.5h，使其固體產(chǎn)物充分析出；然后進(jìn)行過濾，所得濾餅用0℃的乙酸乙酯洗滌2～3次，洗滌后得到醋酸氟卡胺粗品；所述氟卡胺和乙酸二者之間加入量的摩爾比為1：1；所述氟卡胺與乙酸乙酯二者之間加入量的比例為1g：3ml；d、醋酸氟卡胺粗品的精制：將步驟c得到的醋酸氟卡胺粗品加入反應(yīng)容器中，并加入溶劑乙酸乙酯，所述醋酸氟卡胺粗品與乙酸乙酯二者之間加入量的比例為1g：10ml，加熱至完全溶解后，進(jìn)行過濾，所得濾液自然冷卻析晶、過濾，所得濾餅采用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，洗滌后得到醋酸氟卡胺，將洗滌后的醋酸氟卡胺進(jìn)行真空干燥，干燥后得到產(chǎn)品醋酸氟卡胺。...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種醋酸氟卡胺的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 a、氰甲基-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯的制備 首先將原料2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸和氯乙腈加入反應(yīng)器中，并加入三乙胺和乙酸乙酯，同時(shí)通入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，加熱至70 78°C回流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至10°C以下，然后進(jìn)行過濾，除去不溶物質(zhì)，并蒸除溶劑，溶劑蒸除后得到氰甲基_2，5-雙(2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯甲酸酯； 所述2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸和氯乙腈二者之間的摩爾比為I: I. 5 2. O ;所述2，5_雙(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸和三乙胺二者之間的摩爾比為1:1. 5 2.0 ;所述2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸與乙酸乙酯二者之間加入量的比例為lg:4 5ml ； b、氟卡胺的制備 將步驟a制備得到的氰甲基-2，5-雙(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸酯加入反應(yīng)容器中，通入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣體，并加入原料2-氨甲基哌啶和溶劑乙酸乙酯，在25 30°C條件下攪拌進(jìn)行反應(yīng)14 16h ;反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)液進(jìn)行水洗2 3次，取水洗后所得有機(jī)相用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、過濾，然后蒸除溶劑，得到氟卡胺； 所述氰甲基-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯和2-氨甲基哌啶二者之間的摩爾比為1:2 ;所述氰甲基-2，5-雙(2，2，2_三氟乙氧基)苯甲酸酯和乙酸乙酯二者之間的比例...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李沁沁，張寶國，朱贊梅，王斐，張宏波，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：鄭州大明藥物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：