本發明專利技術公開了一種化合物地諾孕素的制備方法，以化合物雌甾-5（10）,9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇為原料，與由乙腈與正丁基鋰反應所得到的氰甲基鋰反應，反應溫度為-50～-35℃，得到化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5（10）,9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇；再進行脫保護轉位，得到17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，精制后得地諾孕素精品。本發明專利技術的路線非常簡捷，新穎，原料易得且價廉，成本低，所用原料無毒或低毒，合成路線短，條件溫和，易于操作，放大穩定，收率高，能夠適用于工業化大生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種。
技術介紹
地諾孕素(Dienogest)是一種混合孕激素。1995年，地諾孕素和炔雌醇復方制劑(2mg+0. 03mg)作為避孕藥在德國上市，2007年在澳大利亞上市，商品名Valette。它具有合成和混合孕激素的藥理學特點以及具有19-去甲睪丸酮衍生物的雙重性質，同時具有很高的孕激素活性，其內分泌藥理學特性非常理想，無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用亦很弱，還具有一定的抗雄激素活性。 早在上個世紀70年代，就已經有很多學者研究地諾孕素的合成，因此到目前為止，地諾孕素的合成文獻較多，主要有以下幾條合成路線 美國專利US 4167517 (1979)、US 4248790(1981)都以雌酚酮_3_甲醚為起始原料，經過還原，氰化，水解，上溴脫溴得到地諾孕素；具體合成路線如下權利要求1.一種，其特征在于以化合物雌留-5 (10)，9(11)_ 二烯-3，17- 二酮-3，3-亞乙基酮縮醇為原料，與由乙腈與正丁基鋰反應所得到的氰甲基鋰反應，得到化合物17 α -氰甲基-17 β -羥基-5 (10),9 (11)-雌留二烯_3，17- 二酮-3，3-亞乙基酮縮醇；再進行脫保護轉位，得到17 α -氰甲基-17 β -羥基-13 β _甲基甾燒_4，9_ 二烯-3-酮，精制后得地諾孕素精品；合成路線如下2.根據權利要求I所述的，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 步驟一、將原料雌留-5 (10) ,9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-亞乙基酮縮醇(式I)與氰甲基鋰反應得化合物17 α -氰甲基-17 β -羥基-5 (10),9 (11)-雌甾二烯_3，17- 二酮-3，3-亞乙基酮縮醇(式2); 步驟二、將化合物17α -氰甲基-17 β-羥基-5 (10) ,9(11)-雌留二烯-3，17-二酮-3，3-亞乙基酮縮醇(式2)酸解去保護，得化合物17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷_4，9- 二烯-3-酮(式3)，即地諾孕素粗品； 步驟二、將化合物17 α -氛甲基-17 β -輕基-13 β -甲基留燒~4, 9~ 二稀-3-麗(式3)粗品經簡單重結晶，即得地諾孕素精品。3.根據權利要求2所述的，其特征在于，所述步驟一的反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一種或者多種。4.根據權利要求2所述的，其特征在于，所述氰甲基鋰由乙腈和正丁基鋰反應制得。5.根據權利要求2所述的，其特征在于，所述步驟二的反應溶劑為醋酸、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、乙腈、氯仿、或二氯甲烷中的一種或者多種。6.根據權利要求2所述的，其特征在于，所述步驟三的簡單重結晶所用溶劑為乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、水或者它們的任意組合。7.根據權利要求I所述的，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 第一步，制備17α-氰甲基-17β-羥基-5 (10),9(11)-雌留二烯-3，17-二酮-3，3-亞乙基酮縮醇(式2); 將四氫呋喃投入反應瓶中，降溫到-40°C以下，在氮氣保護下，加入正丁基鋰溶液，滴加乙腈和四氫呋喃的混合溶液，生成氰甲基鋰；攪拌15分鐘后，再滴加原料雌甾-5(10),9 (11)- 二烯-3，17- 二酮-3，3-亞乙基酮縮醇(式I)，溫度控制在-80 -20°C之間，攪拌O. 5小時，反應完全后滴加水終止反應，分取有機層，水洗，脫水濃縮后得到化合物式⑵； 第二步，制備化合物17 α -氰甲基-17 β -輕基-13 β -甲基留燒-4，9_ 二烯_3_酮(式3)地諾孕素粗品； 將化合物17 α -氰甲基-17 β -羥基-5 (10),9 (11)-雌留二烯_3，17- 二酮-3，3-亞乙基酮縮醇(式2)用溶劑溶解，滴加酸到反應瓶中，于15 40°C下，脫保護并轉位，反應完全后，水析或濃縮后水析，過濾，水洗，即得地諾孕素粗品； 第三步，制備地諾孕素精品； 將地諾孕素粗品用乙腈或甲醇溶解，活性炭脫色，數次重結晶，得地諾孕素精品。8.根據權利要求7所述的，其特征在于，所述第一步中的滴加反應溫度為-80 -20°C。9.根據權利要求7所述的，其特征在于，所述第二步中所用的脫保護轉位試劑為高氯酸、濃鹽酸、稀硫酸、醋酸或三氟醋酸、對甲苯磺酸或者氯化氫氣體的一種或者多種。全文摘要本專利技術公開了一種，以化合物雌甾-5(10),9(11)-二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇為原料，與由乙腈與正丁基鋰反應所得到的氰甲基鋰反應，反應溫度為-50～-35℃，得到化合物17α-氰甲基-17β-羥基-5(10),9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮-3,3-亞乙基酮縮醇；再進行脫保護轉位，得到17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，精制后得地諾孕素精品。本專利技術的路線非常簡捷，新穎，原料易得且價廉，成本低，所用原料無毒或低毒，合成路線短，條件溫和，易于操作，放大穩定，收率高，能夠適用于工業化大生產。文檔編號C07J41/00GK102964419SQ20121052939公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月11日 優先權日2012年12月11日專利技術者李愛文, 徐順廣 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種化合物地諾孕素的制備方法，其特征在于：以化合物雌甾？5（10）,9(11)？二烯？3，17？二酮？3,3？亞乙基酮縮醇為原料，與由乙腈與正丁基鋰反應所得到的氰甲基鋰反應，得到化合物17α？氰甲基？17β？羥基？5（10）,9(11)？雌甾二烯？3，17？二酮？3,3？亞乙基酮縮醇；再進行脫保護轉位，得到17α？氰甲基？17β？羥基？13β？甲基甾烷？4,9？二烯？3？酮，精制后得地諾孕素精品；合成路線如下：。174893dest_path_image001.jpg
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：李愛文，徐順廣，
申請(專利權)人：浙江仙琚制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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