本發明專利技術公開了一種2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環[3,2,1])-3-辛酯的制備方法。該法以聯苯甲酰為原料，經重排得到二苯羥乙酸，在DBU催化和微波作用下與碳酸二甲酯作用得到二苯羥乙酸甲酯，再與托品醇反應得到二苯羥乙酸托品酯，再經N甲酰化和醇解得到二苯羥乙酸去甲托品酯。該方法的總反應時間相對于現有技術有大幅縮減，總收率有大幅提高，反應條件更加簡單，適用于工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮雜雙環)―3―辛酯的制備方法
本專利技術屬于藥物合成領域，具體涉及一種制備抗膽堿藥曲司氯銨(trospiumChloride)的關鍵中間體2-羥基-2，2-二苯基乙酸-3 α -(8-氮雜雙環)_3_辛酯的制備方法。。
技術介紹
目前，膀胱過動癥(OAB)是嚴重影響人們正常生活的常見病，多發病，尤其是在婦女和老年人群中。隨著我國進入老年化國家行列，此病的增加將明顯影響老年人的生活質量。曲司氯銨是一種新型強效毒蕈堿受體拮抗劑，能顯著改善OAB患者每天的尿頻和尿失禁發作，有很好的效果/耐受性比，2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 α-(8-氮雜雙環)-3_辛酯是制備曲司氯銨的關鍵中間體。2-羥基-2，2-二苯基乙酸_3α-(8-氮雜雙環) _3_辛酯的合成方法已有文獻報道Bertholdt. V. H 等(Arzneimiuel — Forsch, 1987,17 719 726)報道的以托品醇為原料，經氯甲酸芐酯脫甲基，與2-氯-2，2- 二苯乙酰氯縮合，堿性水解，最后經鈀炭加氫脫芐而得，其合成路線如下權利要求1.一種2-輕基-2，2-二苯基乙酸-3 a - (8-氮雜雙環) _3_羊酯的制備方法，其特征在于以聯苯甲酰為原料，經重排得到二苯羥乙酸，在DBU催化和微波作用下與碳酸二甲酯作用得到二苯羥乙酸甲酯，再與托品醇反應得到二苯羥乙酸托品酯，再經N甲酰化去甲基和脫去甲酰基得到二苯羥乙酸去甲托品酯。2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下 制備二苯輕乙酸 以聯苯甲酰為原料，與水、乙醇和堿液混合回流，產品經分離純化得到二苯羥乙酸； 制備二苯羥乙酸甲酯 取二苯羥乙酸，以甲醇為溶劑，DBU為催化劑與碳酸二甲酯在微波反應裝置中回流進行酯化反應，產物經分離純化得到二苯羥乙酸甲酯； 制備二苯羥乙酸托品酯 以甲苯或二甲苯為溶劑，在堿性催化劑的作用下，將托品醇與二苯羥乙酸甲酯混合回流，進行酯交換反應，產品經分離純化后得到二苯羥乙酸托品酯； N甲酰化脫甲基反應 以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與I-氯甲酸氯乙酯混合回流，進行N甲酰化脫甲基反應，廣品經分尚純化后得到N-乙氧擬基-2-輕基-2，2- 二苯基乙酸-3 a - (8-氣雜雙環 )-3-辛酯； (5)去甲酰基反應 將所得N-乙氧擬基-2-輕基-2，2- 二苯基乙酸-3 a -(8-氮雜雙環)-3-羊酯經甲醇醇解，產物經分離純化后得到二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環 )-3_辛酯。3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的堿性催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。4.如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于將所述步驟(4)和(5)合并為一步反應，具體步驟如下 以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與I-氯甲酸氯乙酯混合回流，進行N甲酰化脫甲基反應一定時間，減壓回收大部分甲苯，加入甲醇回流一定時間，回收溶劑，得到高收率和高純度的二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環)-3-辛酯。5.—種2-羥基-2，2-二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環) _3_辛酯的制備方法，其特征在于以二苯羥乙酸甲酯為原料，按照以下步驟完成 制備二苯羥乙酸托品酯 以甲苯或二甲苯為溶劑，在堿性催化劑的作用下，將托品醇與二苯羥乙酸甲酯混合回流，進行酯交換反應，產品經分離純化后得到二苯羥乙酸托品酯； N甲酰化脫甲基反應 以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與I-氯甲酸氯乙酯混合回流，進行N甲酰化脫甲基反應，廣物經分尚純化后得到N-乙氧擬基-2-輕基-2，2- 二苯基乙酸-3 a - (8-氮雜雙環 )-3-辛酯； (3)去甲酰基反應將所得N-乙氧擬基_2_輕基-2，2- 二苯基乙酸-3 a -(8-氮雜雙環)-3-羊酯經甲醇醇解，產物經分離純化后得到二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環 )-3_辛酯。6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述二苯羥乙酸甲酯采用以下方法制備而成 以二苯羥乙酸原料，以甲醇為溶劑，DBU為催化劑與碳酸二甲酯在微波加熱裝置中回流進行酯化反應，產物經重結晶得到二苯羥乙酸甲酯。7.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于將所述步驟(2)和(3)合并為一步反應，具體步驟如下 以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與I-氯甲酸氯乙酯混合回流，進行N甲酰化脫 甲基反應一定時間，減壓回收大部分甲苯，加入甲醇回流，一定時間后回收溶劑，得到高收率和高純度的二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環)-3-辛酯。全文摘要本專利技術公開了一種2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環)-3-辛酯的制備方法。該法以聯苯甲酰為原料，經重排得到二苯羥乙酸，在DBU催化和微波作用下與碳酸二甲酯作用得到二苯羥乙酸甲酯，再與托品醇反應得到二苯羥乙酸托品酯，再經N甲酰化和醇解得到二苯羥乙酸去甲托品酯。該方法的總反應時間相對于現有技術有大幅縮減，總收率有大幅提高，反應條件更加簡單，適用于工業化生產。文檔編號C07D451/10GK102964345SQ201210518490公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月6日 優先權日2012年12月6日專利技術者張利, 范明才, 羅榮珍, 易學文 申請人:四川理工學院本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種2？羥基？2,2？二苯基乙酸？3α？(8？氮雜雙環[3,2,1])？3？辛酯的制備方法，其特征在于：以聯苯甲酰為原料，經重排得到二苯羥乙酸，在DBU催化和微波作用下與碳酸二甲酯作用得到二苯羥乙酸甲酯，再與托品醇反應得到二苯羥乙酸托品酯，再經N甲酰化去甲基和脫去甲酰基得到二苯羥乙酸去甲托品酯。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：張利，范明才，羅榮珍，易學文，
申請(專利權)人：四川理工學院，
類型：發明
國別省市：
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