2-位取代咪唑的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種2-位取代咪唑的制備方法，將1,2,3-三氮唑與取代酰氯反應(yīng)，制得2-取代噁唑。本發(fā)明專利技術(shù)方法簡便、易操作，避免了現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種。
技術(shù)介紹
因為雜環(huán)不僅在生物體內(nèi)廣泛存在，具有獨特的生物活性，而且雜環(huán)在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域也是活性分子的主要組成部分。所以雜環(huán)的合成就成為了有機化學(xué)家研究的主要方向之一。噁唑環(huán)作為含有一個氮原子、一個氧原子的五元雜環(huán)，也經(jīng)常出現(xiàn)在天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中，如 phosphatase inhibitor calyculin A, cytotoxic macroIide phorboxazoleA, polyazole tantazole。而含有卩,惡唑環(huán)的一些天然產(chǎn)物在醫(yī)藥領(lǐng)域,也表現(xiàn)出了一定的生物活性，可以作為藥物研發(fā)的先導(dǎo)化合物，如Muscoride A具有殺菌活性。Diazonamides具有微管抑制作用，對結(jié)腸癌和黑色素瘤具有高效的體外結(jié)果。Telomestatin可以誘導(dǎo)癌細胞老化死亡，已經(jīng)開發(fā)成為抗癌制劑。所以人工高效地合成噁唑類化合物就具有了更加 重要的意義。 CmiyQUiinAHOI^KrtxaaaxOgA OMe6h Ah ^och3丨 OH N€ /=f '一些含噁唑天然產(chǎn)物QsfNv^°Y"丫AtA0 0A nVn\oY Y^ /xNN 人。 Muscoride AQ-X\=J V■產(chǎn)T—,n ° RR = H or Br Dtazonamides一些具有醫(yī)藥活性的含噁唑天然產(chǎn)物對于噁唑，經(jīng)典的有機合成方法有以下幾種I.羅賓遜一加布里埃爾合成2_酰氨酮脫水得到噁唑。歷史上，脫水劑是濃硫酸。最近發(fā)現(xiàn)，用三氯氧磷也可以成功。權(quán)利要求1.一種，其特征是將1，2，3-三氮唑與取代酰氯反應(yīng)，制得式(I) 2-取代噁唑2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征是所述2-位取代咪唑是噁唑-2-甲酸乙酯，其合成方法是 將1，2，3-三氮唑在NaH及環(huán)丁砜存在下與草酰氯單乙酯反應(yīng)制得產(chǎn)品。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的，其特征是所述2-位取代咪唑是噁唑-2-甲酸乙酯，其合成方法是 (1)將純度60%的65gNaH懸浮在0. 5升環(huán)丁砜中，升溫到40攝氏度，滴加IOOgl, 2，3-三氮唑在IOOmL環(huán)丁砜中的溶液，控制反應(yīng)瓶中溫度不高于50攝氏度，滴加完畢后，反應(yīng)體系在50攝氏度攪拌I小時，得到懸濁液； (2)在另一個反應(yīng)瓶中加入0.5升環(huán)丁砜和200毫升草酰氯單乙酯，加熱到80攝氏度，向體系中滴加步驟(I)中得到的懸濁液，保持反應(yīng)瓶中溫度在8(T90攝氏度，滴加完畢后，反應(yīng)體系在90攝氏度攬祥I小時； (3)反應(yīng)體系降溫至室溫，倒入2公斤冰水混合物中，加入甲基叔丁基醚萃取，250毫升萃取兩次，有機相合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，濾液濃縮至干，得到黑色油狀物，柱色譜提純得到60克產(chǎn)品。4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征是所述2-位取代咪唑是2_氯甲基惡唑,其合成方法是 將1，2，3-三氮唑在NaH及環(huán)丁砜存在下與氯乙酰氯反應(yīng)制得產(chǎn)品。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的，其特征是所述2-位取代咪唑是2_氯甲基惡唑,其合成方法是 (1)將純度60%的16gNaH懸浮在0. 2升環(huán)丁砜中，升溫到40攝氏度，滴加25gl，2，3-三氣P坐在IOOmL環(huán)丁諷中的溶液，控制反應(yīng)瓶中溫度不聞于50攝氏度，滴加完畢后，反應(yīng)體系在50攝氏度攪拌I小時； (2)在另一個反應(yīng)瓶中加入100毫升環(huán)丁砜和20毫升氯乙酰氯，加熱到80攝氏度，向體系中滴加第一步中得到的懸濁液，保持反應(yīng)瓶中溫度在8(T90攝氏度，滴加完畢后，再加A 20毫升氯乙酰氯，反應(yīng)體系在90攝氏度攪拌2小時； (3)反應(yīng)體系降溫至室溫，倒入I公斤冰水混合物中，加入甲基叔丁基醚萃取，150毫升萃取兩次，有機相合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾后，濾液濃縮，產(chǎn)品通過減壓蒸餾，得到16克無色液體，即產(chǎn)品2-氯甲基噁唑。6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征是所述2-位取代咪唑是2-氨甲基噁唑，其合成方法是 (1)將1，2，3-三氮唑在無水碳酸鉀存在下與雙(叔丁氧羰基)胺反應(yīng)制得N，N-雙(叔丁氧羰基)-2-甲胺噁唑； (2)將N，N-雙(叔丁氧羰基)-2-甲胺噁唑在甲醇存在下通入HCl氣體，得到產(chǎn)品。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的，其特征是所述2-位取代咪唑是2-氨甲基噁唑，其合成方法是 (1)將5g2-氯甲基噁唑溶于50毫升乙腈中，加入9克無水碳酸鉀和11克雙(叔丁氧羰基)胺，反應(yīng)體系在40攝氏度反應(yīng)14小時，過濾除去固體，濾液濃縮，剩余物用正己烷打漿，得到9克灰白色固體N，N-雙(叔丁氧羰基)-2-甲胺噁唑； (2)將灰白色固體N，N-雙(叔丁氧羰基)-2-甲胺噁唑溶于20毫升甲醇，通入HCl氣體，然后在40攝氏度攪拌4小時，體系濃縮至干，得到3. 5克2-氨甲基噁唑白色固體。8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的，其特征是所述2-位取代咪唑是二氯甲基噁唑，其合成方法是 將1，2，3-三氮唑在三乙胺和甲苯存在下與二氯乙酰氯反應(yīng)，得到產(chǎn)品。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的，其特征是所述2-位取代咪唑是二氯甲基噁唑，其合成方法是 將15克1，2，3-三氮唑和66毫升三乙胺溶于400毫升甲苯中，降溫至0攝氏度，滴加58克二氯乙酰氯，保持反應(yīng)溫度低于5攝氏度，滴加完畢后，反應(yīng)體系在(T5攝氏度攪拌3小時，體系出現(xiàn)混濁；緩慢升溫到80攝氏度，有氣體放出，伴有放熱現(xiàn)象，體系在80攝氏度反應(yīng)2小時，反應(yīng)體系降至室溫，倒入200克冰水混合物中，分出甲苯相，水相用甲基叔丁基醚150毫升萃取兩次，有機相合并，用無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，柱色譜提純得到26克二氯甲基噁唑淺黃色液體。全文摘要本專利技術(shù)公開了一種，將1,2,3-三氮唑與取代酰氯反應(yīng)，制得2-取代噁唑。本專利技術(shù)方法簡便、易操作，避免了現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。文檔編號C07D263/34GK102964310SQ20121050933公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月3日專利技術(shù)者潘彥斌, 李國弢 申請人:南通瑞思醫(yī)藥技術(shù)有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種2？位取代咪唑的制備方法，其特征是：將1,2,3？三氮唑與取代酰氯反應(yīng)，制得式（I）2？取代噁唑其中X為酯基、羧基、氯甲基、氨甲基或二氯甲基。FDA00002515203400011.jpg

【技術(shù)特征摘要】

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：潘彥斌，李國弢，
申請(專利權(quán))人：南通瑞思醫(yī)藥技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：