【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及新型的胺衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為鞘氨醇-I-磷酸酯受體的調節劑的藥物的用途。本專利技術具體涉及這些化合物及其藥物組合物治療與鞘氨醇-I-磷酸酯(SlP)受體調節相關的病癥的用途。
技術介紹
鞘氨醇-I磷酸酯以相對較高的濃度儲存在人血小板中，后者缺少負責其分解代謝的酶，并且它在經生理刺激(如生長因子、細胞因子和受體激動劑及抗原)激活時被釋放到血流當中。它還可能在血小板凝聚及血栓形成中起到關鍵作用，并可惡化心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相對高濃度的代謝物對于動脈粥樣化形成來說可能具有有益的影響。例如，最近有建議認為鞘氨醇-I-磷酸酯連同諸如神經鞘氨醇磷酸膽堿和溶血硫腦苷脂的其它溶血脂質是HDL的有益臨床效果的原因，方式是通過血管內皮細胞刺激有效抗動脈粥樣硬化信號分子一氧化氮的產生。此外，像溶血磷脂酸一樣，它是某些類型癌癥的標記，并且有證據表明它在細胞分裂或增殖中的作用可能對癌癥的發展有影響。這些是目前極大地吸引醫學研究者興趣的課題，并且鞘氨醇-I-磷酸酯代謝中的治療干預可能性的研究正處于活躍狀態。Journal of Medicinal Chemistry 2010,53, 4412-4421 和 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 5486-5489 描述了作為 5_HT2A 受體拮抗劑的苯基吡唑衍生物。專利申請US2009312315描述了作為PAI-I抑制劑的苯基取代的羧酸衍生物。
技術實現思路
我們現在已經發現了一組新型化...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2009.11.24 US 61/264,0381.一種式I化合物，其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑化物、晶型及單獨的同分異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽2.根據權利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是芳族雜環或環烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族雜環、非芳族雜環、環烷基、環烯基或芳基； R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附帶條件是 當R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17 ;且當 R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 時，d 不是 0 ；且 當R9是-OR15時，d不是0或I。3.根據權利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是5員芳族雜環或環烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族雜環、非芳族雜環、環烷基、環烯基或芳基； R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附帶條件是 當R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17 ;且當 R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 時，d 不是 0 ；且 當R9是-OR15時，d不是0或I。4.根據權利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是環戊烷、環戊烯、吡唑烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、吡唑啉、噻唑啉、噁唑啉、噻吩、二氫噻吩、呋喃、二氫呋喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、吡唑啉、異噁唑、異噻唑、四唑、噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、咪唑、咪唑啉、吡咯烷酮、吡咯-2 (3H)-酮、咪唑烷-2-酮或1，2，4-三唑_5(4H)_酮；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族雜環、非芳族雜環、環烷基、環烯基或芳基； R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2、-COOH、-P(O) (OH)2, _C3_6 烷基、-S(O)2OH' -P(O) MeOH、-P(O) (H) OH或—OR15 ； R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基；R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (O)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d 是 0、1、2 或 3 ； R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附帶條件是 當R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17 ;且當 R9 是-OPO3H2、-COOH、-P (0) (OH) 2、-S (0) 20H、-P (0)MeOH 或-P (0) (H) OH 時，d 不是 0 ；且 當R9是-OR15時，d不是0或I。5.根據權利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ； R2是5員芳族雜環或環烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (0)或-C = C-; R4是H、芳族雜環、非芳族雜環、環烷基、環烯基或芳基； R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基； R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基； R7是H或CV6烷基； R8是H或CV6烷基；R9 是-OPO3H2 或-OR15 ； R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基； R11是H或C^3烷基； R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基； R13是H或C^3烷基； R14是H或C^3烷基； R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d是1、2或3 ; R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且 R17是H或C^3烷基； 附帶條件是 當R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17 ;且 當R9是-OR15時，d不是I。6.根據權利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ；R2是5員芳族雜環或環烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=CR14-' -C (O)或-C = C-;R4是H、芳族雜環、非芳族雜環、環烷基、環烯基或芳基；R5是H、鹵素、羥基、-OCh烷基、羥基或Cu烷基；R6是H、C1^3烷基、鹵素、羥基或-OCV3烷基；R7是H或CV6烷基；R8是H或CV6烷基；R9 是-P (0) (OH)2, -P (0) MeOH 或-P (0) (H) OH ；R10是H、CV6烷基、鹵素、羥基或-OCn烷基；R11是H或C^3烷基；R12是H、CV3烷基、鹵素、羥基、-OC1^3烷基或氨基；R13是H或C^3烷基；R14是H或C^3烷基；R15是H或C^3烷基；L 是 CHR16, O、S、NR17 或-C (0)-；a 是 0、1、2、3、4 或 5 ；b 是 0、1、2、3、4 或 5 ；c是0或I ;d是1、2或3 ;R16是H、CV3烷基、-OCh烷基、鹵素、羥基或氨基，且R17是H或C^3烷基；附帶條件是當R3是O、N-R12或S且b是0或I時，L不是O、S或NR17。7.根據權利要求I所述的化合物，其中R1 是 N 或 C-R10 ；R2是5員芳族雜環或環烯基；R3 是 O、N-R11, CH-R12 或 S、-CR13=C...
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