作為甲酰肽受體調(diào)節(jié)劑的咪唑衍生物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及咪唑衍生物、其制備方法、含其的藥物組合物及其作為N?甲酰肽受體調(diào)節(jié)劑的藥物用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年5月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/001,188的權(quán)益，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)該具體引用而并入本文。
本專利技術(shù)涉及咪唑衍生物、其制備方法、含其的藥物組合物及其作為N-甲酰肽受體(FPR)諸如N-甲酰肽受體2(FPR2)調(diào)節(jié)劑的藥物用途。本專利技術(shù)具體涉及這些化合物及其藥物組合物在治療與FPR調(diào)節(jié)諸如FPR2調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥中的用途。專利技術(shù)背景FPR家族屬于七跨膜結(jié)構(gòu)域G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。該家族在人類中包括三個(gè)成員。該家族的成員之一FPR2(也稱為FPRL-1或ALXA4)主要在炎性細(xì)胞諸如單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞以及T細(xì)胞上表達(dá)，并已證實(shí)在炎癥和人體病變過(guò)程中在白細(xì)胞運(yùn)輸方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用(參見ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDWP，RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006；58：463-519)。FPR2是響應(yīng)于一組結(jié)構(gòu)多樣的外源性和內(nèi)源性配體的特別混雜的受體，所述配體包括血清淀粉樣蛋白A(SAA)、趨化因子變體sCKβ8-1、神經(jīng)保護(hù)肽humanin、抗炎性類十二烷酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的蛋白膜聯(lián)蛋白A1(ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDWP，RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006；58：463-519)。FPR2在許多系統(tǒng)中轉(zhuǎn)導(dǎo)花生四烯酸衍生的LXA4的抗炎作用，并且已證實(shí)在炎癥消退方面發(fā)揮關(guān)鍵作用(DuftonN，PerrettiM.Therapeuticanti-inflammatorypotentialofformylpeptidereceptoragonists.Pharmacology&Therapeutics2010；127：175-188)。如從受體的生物作用所預(yù)期的那樣，F(xiàn)PR2敲除小鼠顯示出在疾病狀態(tài)下加重的炎癥(參見DuftonN，HannonR，BrancaleoneV，DalliJ，PatelHB，GrayM，D’AquistoF，BuckinghamJC，PerrettiM，F(xiàn)lowerRJ.Anti-inflammatoryroleofthemurineformyl-peptidereceptor2：Ligand-specificeffectsonleukocyteresponsesandexperimentalinflammation.JournalofImmunology2010；184：2611-2619.GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012；26：1-13)。已證實(shí)LXA4或其類似物和膜聯(lián)蛋白I蛋白對(duì)FPR2的活化通過(guò)以下方面導(dǎo)致抗炎活性：促進(jìn)炎癥的積極消退，其涉及抑制多形核中性粒細(xì)胞(PMN)和嗜酸性粒細(xì)胞遷移；并且還刺激單核細(xì)胞遷移，從而使得能夠以非炎性方式從炎癥部位清除凋亡細(xì)胞(參見GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012；26：1-13，MadernaP，CottellDC，ToivonenT，DuftonN，DalliJ，PerrettiM，GodsonC.FPR2/ALXreceptorexpressionandinternalizationarecriticalforlipoxinA4andannexin-derivedpeptide-stimulatedphagocytosis.FASEB2010；24：4240-4249)。此外，已證實(shí)FPR2抑制天然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞毒性并促進(jìn)T細(xì)胞活化，其進(jìn)一步促進(jìn)組織損傷炎性信號(hào)的下調(diào)。已證實(shí)FPR2與LXA4和膜聯(lián)蛋白相互作用在皮膚炎癥、血管發(fā)生、上皮遷移、水腫、禿頂、缺血再灌注和眼部炎癥(諸如內(nèi)毒素引起的葡萄膜炎和角膜傷口愈合)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺怯幸娴?參見RevilleK，CreamJK，ViversS，DransfieldI，GodsonC.LipoxinA4redistributesMysoinIIAandCdc42inmacrophages：Implicationsforphagocytosisofapoptoticleukocytes.JournalofImmunology2006；176：1878-1888；SerhanC.Resolutionphaseofinflammation：Novelendogenousanti-inflammatoryandproresolvinglipidmediatorsandpathways.AnnualreviewsofImmunology2007；25：101-137.；MedeirosR，RodriguesGB，F(xiàn)igueiredoCP，RodriguesEB，GrummanAJr，Menezes-de-LimaOJr，PassosGF，CalixtoJB.Molecularmechanismsoftopicalanti-inflammatoryeffectsoflipoxinA(4)inendotoxin-induceduveitis.MolecularPharmacology2008；74：154-161；GronertK，MaheshwariN，KhanN，HassanIR，DunnM，SchwartzmannML.Aroleforthemouse12/15-lipoxygenasepathwaysinpromotingepithelialwoundhealingandhostdefense.JournalofBiologicalChemistry2005；280：15267-15278；GronertK.Lipoxinsintheeyeandtheirroleinwoundhealing.Prostaglandins，LeukotrienesandEssentialfattyAcids.2005；73：221-229；本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種式I的化合物：其中：每個(gè)R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代或被取代的C1?8烷基、未被取代或被取代的C3?8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6?10芳基、未被取代或被取代的C3?8環(huán)烯基、鹵素、?S(O)2NR10R11、?NR12R13、?S(O)pR14、?C(O)R15、?SR16和?OR16；其中每個(gè)所述烷基取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R20；每個(gè)所述環(huán)烷基取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R21；每個(gè)所述雜環(huán)取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R22；每個(gè)所述芳基取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R23；并且每個(gè)所述環(huán)烯基取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R24；R3為未被取代或被取代的C1?8烷基、未被取代或被取代的C3?8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6?10芳基、未被取代或被取代的C3?8環(huán)烯基、鹵素、?S(O)2NR10R11、?NR12R13、?S(O)pR14、?C(O)R15、?SR16或?OR17；其中所述烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R20；所述環(huán)烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R21；所述雜環(huán)取代基選自一個(gè)或多個(gè)R22；所述芳基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R23；并且所述環(huán)烯基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R24；R6為H或未被取代或被取代的C1?8烷基，其中所述烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R25；R7為H或未被取代或被取代的C1?8烷基，其中所述烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R25；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑、吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1?8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代或被取代的C1?8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H、鹵素、?OC1?8烷基和?(OC1?8亞烷基)q?OC1?8烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地為H或未被取代的C1?8烷基，或與R11一起形成未被取代的雜環(huán)；每個(gè)R11獨(dú)立地為H或未被取代的C1?8烷基，或與R10一起形成未被取代的雜環(huán)；每個(gè)R12獨(dú)立地為H或未被取代的C1?8烷基；每個(gè)R13獨(dú)立地為H或未被取代的C1?8烷基；每個(gè)R14獨(dú)立地為OH或未被取代的C1?8烷基；每個(gè)R15獨(dú)立地為H、未被取代的C1?8烷基、未被取代的C3?8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6?10芳基或未被取代的C3?8環(huán)烯基；每個(gè)R16獨(dú)立地為H、未被取代的C1?8烷基、未被取代的C3?8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6?10芳基或未被取代的C3?8環(huán)烯基；R17為H、未被取代的C1?8烷基、未被取代的C3?8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6?10芳基或未被取代的C3?8環(huán)烯基；每個(gè)R18獨(dú)立地為H、未被取代的C1?8烷基、?CH2?(C3?8環(huán)烷基)、?CH2?(C3?8環(huán)烯基)或芐基；每個(gè)R19獨(dú)立地為H、未被取代的C1?8烷基、?CH2?(C3?8環(huán)烷基)、?CH2?(C3?8環(huán)烯基)或芐基；每個(gè)R20獨(dú)立地選自鹵素、?OH、?CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3?8環(huán)烷基、未被取代的C1?6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個(gè)R21、R22、R23和R24獨(dú)立地選自鹵素、?OH、?CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C1?8烷基、未被取代的C3?8環(huán)烷基、未被取代的C1?6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個(gè)R25獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3?8環(huán)烷基、未被取代的C3?8環(huán)烯基、未被取代的C1?6芳基、未被取代的雜環(huán)、羧酸、酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；m為0或1；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；每個(gè)p獨(dú)立地為1或2；并且q為1、2、3、4、5或6；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時(shí)，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時(shí)，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時(shí)，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時(shí)，則R8不為H。...

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】2014.05.21 US 62/001,1881.一種式I的化合物：其中：每個(gè)R1、R2、R4和R5獨(dú)立地選自H、未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烯基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16和-OR16；其中每個(gè)所述烷基取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R20；每個(gè)所述環(huán)烷基取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R21；每個(gè)所述雜環(huán)取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R22；每個(gè)所述芳基取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R23；并且每個(gè)所述環(huán)烯基取代基獨(dú)立地選自一個(gè)或多個(gè)R24；R3為未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8環(huán)烯基、鹵素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16或-OR17；其中所述烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R20；所述環(huán)烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R21；所述雜環(huán)取代基選自一個(gè)或多個(gè)R22；所述芳基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R23；并且所述環(huán)烯基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R24；R6為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R25；R7為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自一個(gè)或多個(gè)R25；R8選自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)選自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑、吡咯；并且其中所述雜環(huán)取代基選自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H和鹵素；R9為H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基選自O(shè)H、鹵素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亞烷基)q-OC1-8烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基，或與R11一起形成未被取代的雜環(huán)；每個(gè)R11獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基，或與R10一起形成未被取代的雜環(huán)；每個(gè)R12獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個(gè)R13獨(dú)立地為H或未被取代的C1-8烷基；每個(gè)R14獨(dú)立地為OH或未被取代的C1-8烷基；每個(gè)R15獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個(gè)R16獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；R17為H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的雜環(huán)、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8環(huán)烯基；每個(gè)R18獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8環(huán)烷基)、-CH2-(C3-8環(huán)烯基)或芐基；每個(gè)R19獨(dú)立地為H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8環(huán)烷基)、-CH2-(C3-8環(huán)烯基)或芐基；每個(gè)R20獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個(gè)R21、R22、R23和R24獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每個(gè)R25獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3-8環(huán)烷基、未被取代的C3-8環(huán)烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的雜環(huán)、羧酸、酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；m為0或1；n為0、1、2、3、4、5、6、7或8；每個(gè)p獨(dú)立地為1或2；并且q為1、2、3、4、5或6；或其互變異構(gòu)體；或前述任一個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽；前提條件是：(a)當(dāng)m為1時(shí)，則n不為0；(b)當(dāng)m為1時(shí)，則R8為OR9或NR10R11；(c)當(dāng)m為0且n為0時(shí)，則R8為H；以及(d)當(dāng)m為0而n不為0時(shí)，則...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：R·L·比爾德，T·T·杜昂，M·E·賈斯特，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：阿勒根公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó);US