一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝制造技術

本發明專利技術涉及一種治療2型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀的制備工藝。以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料，與2-氰基溴芐反應制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈，然后與(R)-3-Boc-氨基哌啶發生取代反應，反應完成后，脫去Boc，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于：所述的取代反應中，加入縛酸劑碳酸鉀，反應結束后，過濾，然后再向濾液中加入對甲苯磺酸脫Boc。本發明專利技術的制備工藝工序簡單，且得到產物產率更高，產品純度更高。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，具體涉及一種治療2型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀(R) -2- 芐腈苯甲酸的制備工藝。2型糖尿病是以糖代謝自身穩定控制功能受損而致高血糖為特征的綜合征，約占所有糖尿病病例的90%。目前臨床上常用的口服降血糖藥主要包括雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類以及α-糖苷酶抑制藥等。近年來，隨著對2型糖尿病病理生理機制的深入研究，新的口服降糖藥物的研究開發為2型糖尿病的治療提供了更多更好的治療選擇。苯甲酸阿格列汀(I )，化學名為(R)-2-芐腈苯甲酸，英文名為Alogliptinbenzoate,其化學結構如下苯甲酸阿格列汀是日本Takeda公司研發的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV( DPP-IV)抑制劑，能維持體內胰高血糖素樣肽I(GLP-I)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準。臨床主要用于治療2型糖尿病，耐受性良好。文獻“苯甲酸阿格列汀的合成”，〔J〕.《海峽藥學》，2011，23 (9):214 215，公開了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶(II)為原料，與2-氰基溴芐反應制得2-(6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶_1_基甲基)_芐腈(III)，繼而在堿性條件下與(R) -3-氨基哌啶二鹽酸發生取代反應，最后與苯甲酸成鹽制得抗2型糖尿病藥苯甲酸阿格列汀(I )。其合成路線如下所示
技術介紹
權利要求1.一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料，與2-氰基溴芐反應制得2- (6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶_1_基甲基)_芐腈，然后與(R) -3-Boc-氨基哌啶發生取代反應，反應完成后，脫去Boc，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于所述的取代反應中，加入縛酸劑碳酸鉀，反應完成后，過濾，然后再向濾液中加入對甲苯磺酸脫Boc。2.根據權利要求I所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的碳酸鉀與所述的2- (6-氯-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基甲基)-芐腈的投料摩爾比為I 3 :1。3.根據權利要求I所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的對甲苯磺酸與碳酸鉀的投料摩爾比為I 2 :1。4.根據權利要求I所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的取代反應，所用的溶劑為無水乙醇。5.根據權利要求I所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的脫Boc的反應完成后，將所得的阿格列汀的粗產物溶于水中，調堿，用含異丙醇和二氯甲烷的萃取液萃取。6.根據權利要求5所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的調堿，調至pH值為9 10。7.根據權利要求5所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的萃取液中，異丙醇和二氯甲烷的體積比值為I :2 4。8.根據權利要求5所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的調堿所用的堿為碳酸鉀。9.根據權利要求5所述的一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，其特征在于所述的萃取完成后，先用5%的碳酸鉀溶液攪洗有機層，再用飽和食鹽水攪洗有機層，最后干燥并濃縮，獲得阿格列汀。全文摘要本專利技術涉及一種治療2型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀的制備工藝。以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料，與2-氰基溴芐反應制得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈，然后與(R)-3-Boc-氨基哌啶發生取代反應，反應完成后，脫去Boc，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于所述的取代反應中，加入縛酸劑碳酸鉀，反應結束后，過濾，然后再向濾液中加入對甲苯磺酸脫Boc。本專利技術的制備工藝工序簡單，且得到產物產率更高，產品純度更高。文檔編號C07D401/04GK102942556SQ201210510718公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月4日 優先權日2012年12月4日專利技術者崔翼, 羅鄰濤, 周定康, 劉三勇 申請人:成都天翼醫藥科技有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種苯甲酸阿格列汀的制備工藝，以6?氯?3?甲基尿嘧啶為原料，與2?氰基溴芐反應制得2?(6?氯?3?甲基?2,?4?二氧代?3,4?二氫?2H?嘧啶?1?基甲基)?芐腈，然后與(R)?3?Boc?氨基哌啶發生取代反應，反應完成后，脫去Boc，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀，其特征在于：所述的取代反應中，加入縛酸劑碳酸鉀，反應完成后，過濾，然后再向濾液中加入對甲苯磺酸脫Boc。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：崔翼，羅鄰濤，周定康，劉三勇，
申請(專利權)人：成都天翼醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：