具有抗結核活性的多孔骨修復材料及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種具有抗結核活性的多孔骨修復材料及其制備方法，該材料主要由類骨鈣磷材料、有機高分子和抗結核藥物組成,該材料能夠逐步釋放出抗結核藥物，具有抗結核修復效果。其制備方法是將類骨鈣磷材料與造孔劑按比例均勻混合后置于模具中，將抗結核藥物與有機高分子共同溶解于溶劑后澆筑到上述模具中，自然風干后洗去造孔劑，然后凍干即得。本發明專利技術方法得到的具有抗結核活性的多孔骨修復材料，不但具有較好的生物相容性、孔間連通性及較高的孔隙率，而且在利用其成骨活性，發揮填充修復骨缺損功能的同時，還能通過逐步將抗結核藥物緩慢穩定釋放至周圍組織中，保持有效藥物濃度，從而具備良好抗結核及抗菌活性。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于生物醫用材料領域，涉及一種多孔抗結核活性植入材料及其制備方法，更具體地說，涉及一種用于骨組織缺損修復的、同時具有抗結核活性的多孔骨內植入材料及其制備方法。
技術介紹
骨缺損是臨床治療常見的棘手病癥，多因為腫瘤、創傷、骨髓炎以及多種先天性疾病所致。骨移植是臨床上修復骨缺損最傳統而有效的方法。其中自體骨移植療效最為確切，但其材料來源有限；且供區手術部位存在10%的外科并發癥，如局部感染、疼痛等不適。同種異體骨移植存在著不同程度的免疫排異反應及骨誘導性差的缺陷。因此，運用再生醫學和組織工程的基本原理，發展新型人工合成材料作為骨替代及修復材料，是骨缺損修復的發展趨勢。骨、關節結核是最常見的肺外結核病之一，80 91%繼發于肺結核，約占結核病人總數的13%，其中脊柱結核(Pott’s disease)占骨關節結核的50 75%以上，隨著近年來肺結核疫情的惡化，中國脊柱結核、耐藥脊柱結核的發病率亦逐年增高。脊柱結核如延誤治療，在后期，極易累及椎管，10%的患者因脊髓、神經壓迫而出現截癱。由于手術時機選擇、病灶清除范圍界定問題、耐藥菌株的出現、病灶周圍藥物濃度不夠理想、病灶清除術后骨缺損重建困難、依從性差、術后不規律的化療等因素都給脊柱結核的治療帶來了極大困難，目前脊柱結核術后不愈及復發率仍高達13 26%。目前針對骨結核后期導致的寒性膿腫及死骨形成，病灶清除后遺留的結核性骨缺損的重建處理上主要以自體骨移植或以鈦網、骨水泥重建，同時于局部噴撒粉劑或針劑的抗結核藥物。自體骨移植，取骨量有限，缺損填充不完全，往往少量的自體骨短期內被吸收。單純鈦網重建，雖有較好的機械支撐強度，但鈦沒有骨誘導性和成骨活性，晚期容易出現鈦網的下沉和松動，后凸畸形矯正角度后期容易再丟失，同時殘存的結核桿菌極易粘附在鈦合金表面形成固定的感染源，不易被藥物所殺滅。PMMA骨水泥重建操作時有大量的熱源產生，極易灼傷周圍組織，特別是在胸椎結核前路手術中，極易發生危險并發癥。骨水泥單體有細胞毒性，抑制局部巨噬細胞對細菌的吞噬和殺菌作用。文獻報道其副作用有一過性血壓下降或上升，心率加快，嚴重者可產生心跳驟停。如術中操作不當，極易因骨水泥壓迫脊髓和神經而產生醫源性截癱。術中常規抗結核藥物短期內被代謝掉，病灶局部有效藥物濃度維持時間過短；盡管術后仍口服給藥，但藥物不易到達病灶周圍，因而術后骨結核復發率極高，同時長期服用抗結核藥物，極易引起肝腎功能損害。因此，在脊柱結核臨床治療實踐中迫切需要研制出一種既能抗結核，又有一定機械強度和誘導骨再生能力的新型骨修復填充材料來配合鈦網使用。同時，具備能糾正后凸畸形維持椎體高度的良好機械性能；又具備較強抗結核特性；并具備一定骨誘導活性，能促進與骨質的快速融合，防止后期植入物下沉和脫落的修復結核性骨缺損的新型內固定植入物，日益成為國內外許多學者研究臨床硬組織修復的重點和熱點之一。骨缺損修復材料的無菌狀態是植入手術成功的前提和關鍵，賦予材料一定的抗結核及抗菌能力亦為治療上述骨關節結核所必需。臨床研究表明若植入部位感染，則修復效果不佳，對于累及脊柱的骨關節結核，如若發生感染，其危害是不言而喻的。此外因為骨關節結核切除術不徹底，易導致舊病復發、病灶轉移，從而使得單純的植入材料用于該類治療的效果不佳?；诖艘颍瑢⒕哂锌菇Y核活性的藥物(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素等)通過各種手段引入到植入材料中，使得材料在履行填充修復職能的同時，具有進一步的抑制炎癥及結核復發的功效。目前具有抗結核的植入材料在臨床研究和應用較多的主要有以下幾種。孫建英等制備了 RFP/磷酸八|丐骨水泥(octacalcium phosphate, 0CP)藥物緩釋體系的骨修復材料。通過X射線衍射、紅外光譜、場發射掃描電鏡分析、萬能電子試驗機及紫外可見分光光度計等測試方法，研究RFP對OCP的相組成、抗壓強度的影響及其釋藥行為。結果表明在OCP中添加適量藥物并不會影響最終產物的物相；對于藥物含量一定的載體，藥物釋放時間在5d后，強度變化趨于穩定；對于藥物含量不同的載體，藥物含量越高越容易導致載體的孔隙率增大，強度變?。凰幬锖糠謩e為60mg/g與40mg/g的載體的釋放特性都符合Higuchi擴散釋放模型，而前者的相關性更好。王德平等以磷酸鈣為主體的多孔微晶玻璃搭載利福平后進行體外試驗，發現玻璃基藥物載體能夠長期釋放高濃度藥物，可起到緩釋的效果，藥物的釋放速度與載體材料的孔隙率密切相關。錢志松等將乙胺丁醇-磷酸鈣骨水泥復合體植入兔臀肌和股骨，發現乙胺丁醇-磷酸鈣骨水泥復合體能在體內持續緩慢釋放乙胺丁醇，對治療骨結核可能是一有效植入式緩釋劑。
技術實現思路
針對骨結核，尤其是脊柱結核性骨缺損修復重建治療的難點問題及現有技術的不足，本專利技術提供了一種，通過本專利技術方法實施得到的抗結核多孔骨修復材料，不但具有較好的生物相容性、孔間連通性及較高的孔隙率，而且在發揮其骨缺損填充修復功能的同時，還能逐步將抗結核藥物釋放至周圍組織細胞中，并保持一定的有效藥物濃度，從而具有較好的抗結核活性及一定的抗菌活性。本專利技術的一種具有抗結核活性的多孔骨修復材料，主要由類骨鈣磷材料、有機高分子和抗結核藥物組成，該材料能夠逐步釋放出抗結核藥物，具有抗結核修復效果。本專利技術的多孔骨修復材料中，類骨鈣磷材料有機高分子抗結核藥物的質量比為 1-4:10:1-2。本專利技術的多孔骨修復材料中，所述的類骨磷灰石為磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石及其元素取代衍生物中的一種或它們的混合物。本專利技術的多孔骨修復材料中，所述的有機高分子為聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯與乙交酯復合物、聚己內酯、聚羥基丁酸中的一種或它們的混合物。這些有機高分子為美國FDA批準廣泛用于臨床、為生物醫藥產業的安全有機物。本專利技術的多孔骨修復材料中，所述的抗結核藥物為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素中的一種或它們的無禁忌配伍的組合。本專利技術的具有抗結核活性的多孔骨修復材料的制備方法，包括如下步驟步驟I、澆筑液的配制將有機高分子與抗結核藥物加入到有機溶劑中，有機高分子與抗結核藥物的質量之比為10:0-2;然后利用磁力攪拌器充分攪拌，直至完全溶解，得澄清溶液a;步驟2、注模取類骨磷灰石粉末與造孔劑完全混合均勻后加入到模具中，稍微震蕩使其緊密堆積，其中類骨磷灰石與步驟I所述有機高分子的質量之比為0-4:10，造孔劑與步驟I所述有機高分子的質量之比為1:8 ;然后將步驟I所述的澄清溶液a徐徐澆筑到上述模具中后，置于37°C烘箱中干燥成型，其中所述的造孔劑為鹽粒或果糖微球中的一種；步驟3、材料成型及后處理；將步驟2中成型物從模具中取出，置于去離子水中浸泡48h，期間每12h換一次水，至檢驗不出Cl—離子或果糖完全溶出后取出，然后凍干得到具有抗結核活性的多孔骨修復材料。本專利技術的多孔骨修復材料的制備方法中，所述的造孔劑的直徑為100 μ m-400 μ m。本專利技術的多孔骨修復材料的制備方法中，所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、二氧六環、乙酸乙酯中的一種，所述有機溶劑的用量為15-20ml/克有機高分子。本專利技術的具有抗結核活性的多孔骨修復材料應用于骨組織工程領域制備多孔支架。采用本專利技術提供的制備方法，可以得到三維本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種具有抗結核活性的多孔骨修復材料，其特征在于:主要由類骨鈣磷材料、有機高分子和抗結核藥物組成,該材料能夠逐步釋放出抗結核藥物，具有抗結核修復效果。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：張勝民，董軍峰，
申請(專利權)人：華中科技大學，
類型：發明
國別省市：